包含阿福特羅和糠酸氟替卡松的藥物組合物的制作方法

包含阿福特羅和糠酸氟替卡松的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及包含阿福特羅和糠酸氟替卡松的藥物組合物(優(yōu)選用于每天給藥一次)、用于制備此類(lèi)組合物的方法以及此類(lèi)述組合物用于治療和/或預(yù)防呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含阿福特羅和糠酸氟替卡松的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（inhaled corticosteroid)和β -激動(dòng)劑的用 于吸入的藥物組合物，以及用于制備所述組合物的方法。此外，本發(fā)明涉及所述組合物用于 治療和/或預(yù)防呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病的用途，以及使用其的治療方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是慢性發(fā)病率和死亡率的主要原因，估計(jì)全球有3億人受累，并且每年有25 萬(wàn)人死于該疾病。在大多數(shù)國(guó)家，所有年齡的人都受累于這種慢性疾病。
[0003] 哮喘是與氣道高反應(yīng)性有關(guān)的慢性炎性氣道病癥，它會(huì)導(dǎo)致哮鳴、氣喘、胸悶和咳 嗽的反復(fù)發(fā)作。增加的炎癥反應(yīng)是急性哮喘的病理生理學(xué)的主要部分，并且其定期的預(yù)防 性治療非常重要。
[0004] 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是在全球范圍內(nèi)患病率不斷增加的嚴(yán)重呼吸病癥。在 印度，估計(jì)病患約為1236萬(wàn)。
[0005] 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是可預(yù)防并且可治療的疾病狀態(tài)，它的特征在于不完 全可逆的氣流限制。氣流阻塞通常是漸進(jìn)性的，并且與主要由吸煙引起的肺對(duì)有害顆?；?氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。盡管coro累及肺，但它也產(chǎn)生顯著的全身性后果。coro與粘液 分泌過(guò)多、肺氣腫和細(xì)支氣管炎有關(guān)。
[0006] 用于治療或預(yù)防coro和哮喘的療法目前包括使用支氣管擴(kuò)張劑和類(lèi)固醇。
[0007] 更具體地，已知用β 2-激動(dòng)劑來(lái)治療哮喘、coro和其它相關(guān)病癥，因?yàn)樗鼈兲峁?支氣管擴(kuò)張作用，從而實(shí)現(xiàn)氣喘癥狀的緩解。β 2-激動(dòng)劑可以是用于立即緩解哮喘癥狀的 短效型的或用于長(zhǎng)期預(yù)防哮喘癥狀的長(zhǎng)效型的。
[0008] 長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑在患有哮喘和coro的患者中改善肺功能，減輕癥狀，并且預(yù)防運(yùn) 動(dòng)引起的呼吸困難。長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑通過(guò)引起氣道平滑肌長(zhǎng)時(shí)間松弛而誘導(dǎo)支氣管擴(kuò)張。 除了長(zhǎng)時(shí)間的支氣管擴(kuò)張以外，長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑（LABA)還發(fā)揮其它作用，例如抑制氣道平 滑肌細(xì)胞增殖和炎癥介質(zhì)的釋放，以及非平滑肌作用，例如刺激粘膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)、對(duì)呼吸道粘 膜的細(xì)胞保護(hù)作用以及減少嗜中性粒細(xì)胞的募集和活化。
[0009] 此外，長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑的使用降低藥物的給藥頻率。
[0010]目前可用的長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑（LABA)包括沙美特羅和福莫特羅。
[0011] 盡管已知β 2-激動(dòng)劑提供支氣管收縮的癥狀緩解，但哮喘的另一個(gè)組成部分，即 炎癥，需要單獨(dú)的治療，例如類(lèi)固醇。大多數(shù)的吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇需要以多劑量方案給藥。
[0012] 皮質(zhì)類(lèi)固醇表現(xiàn)出對(duì)與呼吸病癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的抑制 作用。用皮質(zhì)類(lèi)固醇/糖皮質(zhì)激素治療被認(rèn)為是目前可用于持續(xù)性哮喘的最有力和有效的 療法之一。
[0013] 但皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用由于潛在的副作用而受到限制。通常擔(dān)心的皮質(zhì)類(lèi)固醇副作 用包括對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA)軸的抑制、對(duì)兒童的骨生長(zhǎng)和中老年人的骨密度的 影響、眼部并發(fā)癥（白內(nèi)障形成和青光眼）以及皮膚萎縮。
[0014] 目前可用的皮質(zhì)類(lèi)固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德和 曲安西龍。
[0015] 目前，存在若干個(gè)批準(zhǔn)的長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的組 合。這些批準(zhǔn)的用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)的組合中的一些是沙美特羅 /丙酸氟替卡松（Advair diskus，Advair HFA)和富馬酸福莫特羅二水合物/布地奈德 (Symbicort)〇
[0016] 在患有例如哮喘和COPD的呼吸病癥的患者中，與單獨(dú)的較高劑量的吸入皮質(zhì)類(lèi) 固醇（ICS)相比，長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA)與吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的組合療法提高肺效率， 減輕炎癥反應(yīng)，并且提供癥狀緩解。
[0017] 此外，它簡(jiǎn)化了治療，降低了成本，并且還提供對(duì)呼吸病癥的控制。
[0018] US6030604公開(kāi)了包含糖皮質(zhì)激素和β 2-激動(dòng)劑的干粉組合物。
[0019] W00178745公開(kāi)了含有福莫特羅和丙酸氟替卡松的組合的組合物。
[0020] US7172752公開(kāi)了包含預(yù)定和恒定的比率的β 2-激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素的組合的 吸入顆粒。
[0021] W002083113公開(kāi)了包含在藥理學(xué)上合適的流體中的福莫特羅和類(lèi)固醇抗炎劑的 藥物組合物。
[0022] W02004028545公開(kāi)了用在纖維化疾病的治療中的長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素 的組合。
[0023] US2005053553公開(kāi)了通過(guò)吸入具有福莫特羅和氟替卡松的組合劑量的計(jì)量干粉 的給藥方法。
[0024] 此外，上述現(xiàn)有技術(shù)中都沒(méi)有公開(kāi)了阿福特羅（arformoterol)和糠酸氟替卡松 (fluticasone furoate)的特定組合。
[0025] 大多數(shù)現(xiàn)有的長(zhǎng)效激動(dòng)劑（LABA)與吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的組合必須每天 給藥兩次。
[0026] 即使從患者依從性的角度來(lái)看，治療需要患者依從不同的劑量方案、不同的給藥 步頁(yè)率等。
[0027] 已經(jīng)通過(guò)簡(jiǎn)化藥物包裝、提供有效的用藥提醒、改善患者的教育和限制同時(shí)處方 的藥物的數(shù)量來(lái)努力改善依從性。
[0028] 因此，仍然需要配制用于治療呼吸病癥的藥物組合物，所述藥物組合物通過(guò)給藥 阿福特羅和糠酸氟替卡松的有效組合而簡(jiǎn)化劑量方案。
[0029] 發(fā)明目的
[0030] 本發(fā)明的目的是提供包含長(zhǎng)效β -激動(dòng)劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的藥 物組合物，其用于在呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病的預(yù)防或治療中給藥。
[0031] 本發(fā)明的另一目的是提供用于每天給藥一次的包含長(zhǎng)效β -激動(dòng)劑（LABA)和吸 入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病。
[0032] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于制備包含長(zhǎng)效β_激動(dòng)劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi) 固醇（ICS)的藥物組合物的方法，所述藥物組合物用于呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病的預(yù) 防或治療中給藥。
[0033] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供用于治療或預(yù)防哮喘、coro或相關(guān)呼吸病癥的方法， 所述方法包括給藥包含長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的藥物組合物。
[0034] 發(fā)明概述
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包含阿福特羅和糠酸氟替卡松的藥物組合物。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用于每天給藥一次的包含阿福特羅和糠酸氟替卡 松的藥物組合物。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將阿 福特羅和糠酸氟替卡松以及任選存在的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組 合。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD) 或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥本發(fā)明的藥物組合物。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供本發(fā)明的用于治療或預(yù)防哮喘、coro或相關(guān)病癥 的藥物組合物。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防哮喘、慢性 阻塞性肺疾?。–OPD)或相關(guān)病癥的用途。
[0041] 發(fā)明詳述
[0042] 用長(zhǎng)效激動(dòng)劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的藥物療法已被推薦用于預(yù) 防或治療呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD)。
[0043] 此外，需要簡(jiǎn)化各種不同的劑量方案以及不同的藥物給藥頻率。
[0044] 另外，選擇長(zhǎng)效β2_激動(dòng)劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的組合至關(guān)重要，因 為這兩種藥物應(yīng)能夠每天給藥一次。其中長(zhǎng)效β2_激動(dòng)劑（LABA)需要每天給藥一次而吸 入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)需要每天給藥兩次的治療方法不可用，因?yàn)槊刻熘委熞淮蔚哪康牟荒?實(shí)現(xiàn)。
[0045] 此外，需要配制可每天給藥一次來(lái)預(yù)防病癥的組合物，所述病癥對(duì)長(zhǎng)效β -激動(dòng) 劑（LABA)和吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的給藥有反應(yīng)或可通過(guò)長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA)和吸入 皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)的給藥預(yù)防、改善或消除。
[0046] 已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與糠酸氟替卡松組合的阿福特羅緩解呼吸病癥，同時(shí)降低 劑量給藥的頻率。
[0047] 因此，本發(fā)明提供用于吸入的新組合，所述組合包含與糠酸氟替卡松組合的阿福 特羅，用于預(yù)防或治療呼吸、炎性或阻塞性氣道疾病，同時(shí)降低劑量給藥的頻率。
[0048] 術(shù)語(yǔ)"阿福特羅"在廣義上使用，不僅包括"阿福特羅"本身，還包括其藥學(xué)上可接 受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的水合物、藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、 藥學(xué)上可接受的衍生物、藥學(xué)上可接受的酯、藥學(xué)上可接受的多晶型物、藥學(xué)上可接受的前 藥、藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物、藥學(xué)上可接受的共晶體等。阿福特羅的鹽包括酸加成鹽，例如 乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥 乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、 硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的阿福特羅的鹽是酒石酸阿福特羅或富 馬酸阿福特羅，尤其是富馬酸阿福特羅二水合物。
[0049] 阿福特羅是福莫特羅的活性（R，R)-對(duì)映異構(gòu)體。它起效快，并且作用持續(xù)時(shí)間較 長(zhǎng)。此外，阿福特羅的效力是外消旋福莫特羅（它含有（S，S)-對(duì)映異構(gòu)體和（R，R)-對(duì)映 異構(gòu)體兩者）的兩倍。阿福特羅似乎對(duì)β 1-腎上腺素能受體具有很少影響或沒(méi)有影響。
[0050] 術(shù)語(yǔ)"糠酸氟替卡松"在廣義上使用，不僅包括"糠酸氟替卡松"本身，還包括其藥 學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 水合物、藥學(xué)上可接受的衍生物、藥學(xué)上可接受的多晶型物、藥學(xué)上可接受的前藥、藥學(xué)上 可接受的絡(luò)合物、藥學(xué)上可接受的共晶體等。
[0051] 氟替卡松目前可作為糠酸酯和丙酸酯得到?？匪岱婵ㄋ墒腔旧峡朔耸褂贸?規(guī)的皮質(zhì)類(lèi)固醇通常產(chǎn)生的潛在的副作用的皮質(zhì)類(lèi)固醇。而且，糠酸氟替卡松所表現(xiàn)出的 對(duì)人類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合親和力是丙酸氟替卡松的1. 7倍。
[0052] 糠酸氟替卡松具有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，其消除半衰期為15. 1小時(shí)。阿福特羅具 有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，并且還表現(xiàn)出更快的起效。
[0053] 糠酸氟替卡松和阿福特羅主要作用于哮喘的兩個(gè)不同組成部分，從而表現(xiàn)出互補(bǔ) 作用（complimentary action)。通常與哮喘有關(guān)的慢性炎癥由糠酸氟替卡松管控，而哮喘 的其它方面（例如支氣管平滑肌異常）由阿福特羅改善。
[0054] 因此，糠酸氟替卡松與阿福特羅的組合提供了對(duì)于哮喘和coro患者而言具有每 天給藥一次的方便性的新組合。
[0055] 此外，所述組合由于阿福特羅而具有的起效快的作用可增加患者的治療信心，隨 后改善治療依從性。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明，單一劑量可以包含約2mcg_約lOmcg、優(yōu)選約3mcg_約9mcg阿福特 羅。單一劑量可以包含約3mcg、約5mcg、約7mcg或約9mcg阿福特羅。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明，單一劑量可以包含約25mcg-約800mcg、優(yōu)選約50mcg到約400mcg糠 酸氟替卡松。單一劑量可以包含約27. 5mcg、約50mcg、約lOOmcg、約125mcg、約200mcg、約 250mcg 或約 400mcg。
[0058] 在本發(fā)明的組合物每天給藥一次的實(shí)施方案中，單一劑量可以提供日劑量。或者， 日劑量可以包含所述組合物的多個(gè)劑量（例如兩個(gè)劑量），如果每天給藥一次，其可以同時(shí) 服用，或者如果每天給藥一次以上，其可以在不同時(shí)間服用。
[0059] 在單一劑量提供每日單一劑量（single daily dose)的實(shí)施方案中，每日單一劑 量可以包含5mcg糠酸氟替卡松和50mcg阿福特羅、5mcg糠酸氟替卡松和125mcg阿福特羅 或IOmcg糠酸氟替卡松和250mcg阿福特羅。
[0060] 本發(fā)明的組合物中阿福特羅對(duì)糠酸氟替卡松的摩爾比優(yōu)選為約1:10-1:100,優(yōu)選 1:15-1:70。
[0061] 所述藥物組合物可以為適于作為單一藥物給藥的形式。
[0062] 本發(fā)明的藥物組合物可以包含阿福特羅和糠酸氟替卡松以及一種或多種藥學(xué)上 可接受的賦形劑。
[0063] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)任何合適的用于將藥物遞送到呼吸道的方法來(lái)給 藥。因此，本發(fā)明的組合物可以為適于吸入的形式。因此，所述藥物組合物可以被配制成用 于從定量吸入器（MDI)、干粉吸入器（DPI)、霧化器等吸入的組合物；或者，所述藥物組合物 可以被配制成鼻噴霧劑、滴鼻劑、令舒（respule)、鼻吸入粉末（insufflation powder)等 形式的用于吸入的組合物。"令舒"是適合與霧化器一起使用的劑型；令舒是含有液體形式 的藥物的安瓿。令舒、鼻噴霧劑和滴鼻劑可以含有吸入用溶液或吸入用混懸液形式的本發(fā) 明的藥物組合物。
[0064] 本發(fā)明的各種劑型可以包含適于其配制的載體/賦形劑。
[0065] 本發(fā)明的定量吸入器可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如HFC/HFA 拋射劑、共溶劑、填充劑、非揮發(fā)性組分、緩沖劑/pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、絡(luò)合劑或 它們的組合。
[0066] 拋射劑是當(dāng)與共溶劑混合時(shí)形成其中可以溶解治療有效量的藥劑的均勻的拋射 劑體系的那些。HFC/HFA拋射劑必須是毒理學(xué)上安全的，并且必須具有適于使藥劑能夠經(jīng)由 加壓MDI給藥的蒸氣壓。
[0067] 根據(jù)本發(fā)明，所述HFC/HFA拋射劑可以包括以下中的一種或多種：1，1，1，2_四 氟乙烷（HFA-134 (a))和 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA-227)、HFC-32 (二氟甲烷）、 HFC-143(a) (1，1，1-三氟乙烷）、HFC-134(1，1，2,2_ 四氟乙烷）和 HFC-152a(l，1-二氟乙 烷）等或它們的組合，以及可為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的此類(lèi)其它拋射劑。
[0068] 共溶劑是可以所需量混溶于組合物中并且當(dāng)被添加時(shí)提供其中可溶解藥劑的組 合物的任何溶劑。共溶劑的作用是增加組合物中的藥劑和賦形劑的溶解度。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明，所述共溶劑可以包括以下中的一種或多種：C2-C6脂族醇，例如但不 限于乙醇和異丙醇；二醇，例如但不限于丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚以及氧化乙 烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；以及其它物質(zhì)，例如但不限于甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯 脂肪酸酯；烴，例如但不限于正丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、異戊烷、新戊烷和正己烷；和 醚，例如但不限于乙醚等，或它們的組合。
[0070] 合適的表面活性劑可以用在本發(fā)明的氣溶膠溶液組合物中，其可用于穩(wěn)定所述溶 液組合物并且改善定量吸入器的閥門(mén)系統(tǒng)的性能。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明，所述表面活性劑可以包括一種或多種離子型表面活性劑和/或非離 子型表面活性劑，但不限于油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂、肉豆蘧酸異丙酯、泰洛沙 泊、聚乙烯基吡咯烷酮、聚山梨酯例如聚山梨酯80、維生素 E-TPGS和聚乙二醇羥硬脂酸酯 例如聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯等，或它們的組合。
[0072] 非揮發(fā)性組分是在蒸發(fā)溶劑后殘留的所有懸浮或溶解的成分。
[0073] 根據(jù)本發(fā)明，所述非揮發(fā)性組分可以包括以下中的一種或多種：糖，包括單糖（例 如但不限于葡萄糖、阿拉伯糖）和二糖（例如乳糖、麥芽糖）；低聚糖和多糖，例如但不限 于葡聚糖；多元醇，例如但不限于甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等，或它們的組合；和/或 鹽，例如但不限于氯化鉀、氯化鎂、硫酸鎂、氯化鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫 鈉、檸檬酸鉀、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣和氯化鈣等，或它們的組合。
[0074] 合適的填充劑可以用在本發(fā)明的定量吸入組合物中。
[0075] 根據(jù)本發(fā)明，所述填充劑可以包括一種或多種糖，包括單糖、二糖、多糖和糖醇，例 如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露 醇等，或它們的組合。
[0076] 合適的緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑可以用在本發(fā)明的定量吸入組合物中。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明，所述緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑可以包含一種或多種有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，例如 但不限于檸檬酸、抗壞血酸、鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸等，或它們的組合。
[0078] 合適的防腐劑可以用在本發(fā)明的氣溶膠溶液組合物中，以保護(hù)所述組合物免受致 病菌污染。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明，所述防腐劑可以包括以下中的一種或多種：苯扎氯銨、苯甲酸、例如 苯甲酸鈉的苯甲酸鹽等，或它們的組合，以及可為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的此類(lèi)其它防腐 劑。
[0080] 合適的絡(luò)合劑可以用在本發(fā)明的氣溶膠溶液組合物中，其能夠形成配位鍵。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明，所述絡(luò)合劑可以包括以下中的一種或多種：EDTA鈉或EDTA二鈉等， 或它們的組合，但并不限于這些。
[0082] 本發(fā)明的藥物組合物也可以通過(guò)干粉吸入器（DPI)給藥。
[0083] 適于本發(fā)明的干粉吸入的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以選自適合的載體，包括但不 限于糖，例如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖，淀粉或淀粉衍生物，低聚糖，例如糊精、環(huán)糊精和其 衍生物；聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、纖基乙酸鈉（tylose)、硅酸、纖維素、纖維素衍生物（例 如纖維素醚）；糖醇，例如甘露醇或山梨糖醇；碳酸鈣、磷酸鈣等；乳糖、乳糖醇、葡聚糖結(jié)合 齊?、右旋糖、麥芽糖糊精；糖，包括單糖、二糖、多糖；硬脂酸鎂、甘氨酸、檸檬酸鈉；糖醇，例 如阿拉伯糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、葡聚糖等，或它們的組合。
[0084] 本發(fā)明的藥物組合物也可以使用霧化器給藥。
[0085] 霧化是一種將藥物直接遞送或沉積到呼吸道中從而實(shí)現(xiàn)較高藥物濃度的安全療 法。霧化易于使用，并且不需要協(xié)調(diào)或費(fèi)力。它的起效也遠(yuǎn)快于口服藥物。
[0086] 在所述藥物組合物被配制用于以鼻噴霧劑、滴鼻劑或令舒的形式吸入的實(shí)施方案 中，所述組合物可以包含在合適的媒介物（例如但不限于水、鹽水等）中合適的賦形劑（例 如潤(rùn)濕劑、滲透劑、張度劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、絡(luò)合劑等，或它們的組合）。
[0087] 可以使用的張度劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣等，或它們的組合。其它張 度劑還可以包括但不限于甘露糖醇、甘油和右旋糖等，或它們的組合。
[0088] pH可以通過(guò)添加藥理學(xué)上可接受的酸來(lái)調(diào)節(jié)。藥理學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸 可以用于這個(gè)目的。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。尤其適合 的有機(jī)酸的實(shí)例選自抗壞血酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲 酸和丙酸等，或它們的組合。
[0089] 本發(fā)明的絡(luò)合劑可以包括依地酸（EDTA)或其已知的鹽中的一種，例如EDTA鈉或 EDTA二鈉二水合物（依地酸鈉）等，或它們的組合。
[0090] 對(duì)于多劑量包裝，可以添加抗微生物防腐劑。
[0091] 可以將本發(fā)明的組合物包裝在合適的容器中，所述容器設(shè)置有能夠?qū)⑺M合物 遞送/沉積到呼吸道的裝置。
[0092] 可以將意欲通過(guò)DPI遞送的用于吸入的粉末封裝在明膠或羥丙基甲基纖維素 (HPMC)膠囊中或泡罩中，或者，可以在單一劑量或多個(gè)劑量干粉吸入裝置中用干粉填充貯 庫(kù)。
[0093] 或者，可以將意欲通過(guò)DPI遞送的用于吸入的粉末懸浮在合適的液體媒介物中， 并與合適的拋射劑或它們的混合物一起包裝在氣溶膠容器中。
[0094] 此外，也可以將意欲通過(guò)DPI遞送的用于吸入的粉末分散在合適的氣流中，以形 成氣溶膠組合物。
[0095] 可以將本發(fā)明的MDI組合物包裝在純鋁罐或SS(不銹鋼）罐中。一些氣溶膠藥物 傾向于粘附到MDI的內(nèi)表面，即罐和閥門(mén)的壁。這可能導(dǎo)致患者在每次開(kāi)啟MDI后獲得比處 方量明顯更少的活性劑。用合適的聚合物涂覆容器的內(nèi)表面的一部分或全部可以減輕這個(gè) 粘附問(wèn)題。合適的涂層包括碳氟化合物的共聚物，例如FEP-PES (氟化乙烯丙烯和聚醚砜） 和PFA-PES (全氟烷氧基烷烴和聚醚砜）、環(huán)氧樹(shù)脂和乙烯?；蛘撸薜膬?nèi)表面可以被陽(yáng)極氧 化、等離子體處理或等離子體涂覆。
[0096] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員充分認(rèn)識(shí)到，所述本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含一種或 多種活性劑，所述活性劑選自：抗膽堿能藥劑、抗組胺劑、抗過(guò)敏劑或白細(xì)胞三烯拮抗劑等， 或它們的組合，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、衍生物、對(duì)映異構(gòu)體、 同分異構(gòu)體、水合物、前藥或多晶型物。
[0097] 本發(fā)明還提供制造本發(fā)明的組合物的方法。
[0098] 本發(fā)明提供制備定量吸入組合物的方法。所述方法包括將藥學(xué)上可接受的載體或 賦形劑與活性劑和拋射劑組合，并將所述組合物提供在預(yù)卷邊（precrimped)的罐中。
[0099] 本發(fā)明還提供制備干粉吸入組合物的方法。所述方法包括將藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑與活性劑組合，并將所述組合物提供在干粉吸入器裝置中。
[0100] 本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防哮喘、coro或相關(guān)病癥的方法。所述治療方法包括 向有此需要的患者給藥本發(fā)明的藥物組合物。所述患者可以是哺乳動(dòng)物，例如人類(lèi)。
[0101] 下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的目的，并且不旨在以任何方式限制本發(fā)明的范 圍。

【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物，其包含阿福特羅和糠酸氟替卡松。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物的單一劑量包含約2mcg-約lOmcg 阿福特羅。
3. 權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物的單一劑量包含約25mcg-約 800mcg糠酸氟替卡松。
4. 權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中阿福特羅對(duì)糠酸氟替卡松的摩爾比為約 1:10-1:100。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體和/或賦形劑。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物為適于吸入的形式。
7. 權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其被配制成鼻噴霧劑、滴鼻劑、令舒或鼻吸入粉末形 式的用于吸入的組合物，或者用于從定量吸入器（MDI)、干粉吸入器（DPI)或霧化器吸入的 組合物。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物為適合用于定量吸入器 (MDI)中的形式。
9. 權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含拋射劑。
10. 權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含賦形劑，所述賦形劑選自共溶劑、 抗氧化劑、表面活性劑、填充劑、pH調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑或它們的組合。
11. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物為適合用于干粉吸入 器（DPI)中的形式。
12. 權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種適合用于干粉吸入制劑中 的藥學(xué)上可接受的載體。
13. 權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述載體包括糖和/或糖醇或它們的組合。
14. 權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物，其中所述組合物為適合用于鼻噴霧劑、滴鼻劑或 令舒中的形式。
15. 權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含提供在藥學(xué)上可接受的媒介物中的 賦形劑，所述賦形劑選自潤(rùn)濕劑、滲透劑、張度劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和絡(luò)合劑或它們的組 合。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物為適于每天給藥一次 的形式。
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種額外的活性 齊?，所述額外的活性劑選自抗膽堿能藥劑、抗組胺劑、抗過(guò)敏劑或白細(xì)胞三烯拮抗劑。
18. 制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將阿福特羅 和糠酸氟替卡松以及任選存在的與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組合。
19. 治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺疾病（C0PD)或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給 藥權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
20. 權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防哮喘、coro或相關(guān) 病癥。
21. 權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺 疾?。–OPD)或相關(guān)病癥的用途。
22. 藥物組合物，其基本上如本文中參照實(shí)施例所述。
23. 制備藥物組合物的方法，其基本上如本文中參照實(shí)施例所述。
24. 治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺疾病或相關(guān)病癥的方法，其如本文中參照實(shí)施例所 述。
【文檔編號(hào)】A61K31/573GK104271112SQ201380019244
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月11日
【發(fā)明者】S·普蘭德?tīng)? G·馬爾霍特拉 申請(qǐng)人:希普拉有限公司