具有增強的穩(wěn)定性的水性藥物組合物的制作方法

具有增強的穩(wěn)定性的水性藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種水性藥物組合物，其包括離子化治療劑、離子型組分和瓜爾膠。所述瓜爾膠以足以限制所述離子化治療劑與所述離子型組分之間的相互作用從而賦予所述組合物穩(wěn)定性的濃度存在于所述組合物中。所述組合物優(yōu)選地在生理pH值下或其附近。已發(fā)現(xiàn)所述水性藥物組合物特別適用作水性眼用、耳用或鼻用組合物。所述藥物組合物歸因于其特征特別適合作為眼用組合物。
【專利說明】具有增強的穩(wěn)定性的水性藥物組合物
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求基于2012年2月10日提交的美國臨時專利申請序列號61/597，416的優(yōu)先權(quán)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及一種水性藥物組合物，其優(yōu)選處于生理pH值下或其附近，并且包含離子化治療劑、離子型組分以及瓜爾膠，其中瓜爾膠限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用，從而賦予組合物穩(wěn)定性。更明確地說，本發(fā)明涉及一種水性藥物組合物，優(yōu)選地一種水性眼用、耳用或鼻用組合物，其優(yōu)選地處于生理PH值下或其附近，并且包含相對高濃度的離子化治療劑、離子型組分以及瓜爾膠，其中瓜爾膠限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用，從而賦予組合物穩(wěn)定性，并且其中組合物還優(yōu)選地進一步包括增溶劑，諸如環(huán)糊精。
[0004]發(fā)明背景
[0005]許多藥物組合物(特別是眼用、耳用以及鼻用組合物)是以水性組合物(即用大量水形成的組合物)形式形成，因為這些組合物以滴眼劑、滴耳劑、鼻用噴霧、注射劑等形式遞送特別合乎需要，并且水性組合物為所述遞送提供特別合乎需要的機制。
[0006]然而，水性組合物的一個缺點是許多治療劑在水中展現(xiàn)出相對低的溶解度。因此，許多水性組合物需要包含諸如表面活性劑、增溶劑等成分以在水性組合物中實現(xiàn)所需的治療劑濃度。然而，這些成分具有其自身的缺點。其在水中可能相對不穩(wěn)定。其可刺激眼部組織以及其它人體組織。另外，其往往在使相對不溶性治療劑在水性組合物內(nèi)穩(wěn)定方面展現(xiàn)出困難。還另外，這些成分很少為組合物提供除了增加的溶解度以外的任何增加的益處。再另外，這些成分中許多必須在相對高的濃度下使用，以實現(xiàn)所需水平的溶解度，并且轉(zhuǎn)而可引起其它問題，諸如水性組合物的不合需要地高的滲透壓。
[0007]作為使用相對高濃度的表面活性劑、增溶劑或其組合來溶解治療劑的替代方案或除其之外，可降低水性組合物的PH值以增強治療劑的溶解度。然而，降低水性組合物的pH值可能特別不合需要。一般來說，人體系統(tǒng)傾向于維持人體的水性組合物(例如粘膜、淚液等)的特定PH值。這對眼睛和淚液來說尤其如此，取決于眼睛的年齡和健康，眼睛和淚液維持在約6.8到7.2的pH值下。當具有相對低或高pH值的水性組合物分配到淚液中時，其可引起若干不合需要的作用。具體地說，在分配后，眼睛典型地迅速開始流淚以求返回到其天然PH值。相對高或低pH值的水性組合物引入眼睛中又可在眼睛中引起刺痛和燒灼感。
[0008]這些不合需要的作用往往因引入眼睛的組合物的性質(zhì)而增強。舉例來說，為針對眼用組合物維持低PH值，組合物必須典型地包含一種或多種被設(shè)計成維持所述低pH值的緩沖劑。當眼用組合物引入眼睛時，這些緩沖劑往往使眼睛所經(jīng)歷的流淚、燒灼和/或刺痛感增強。特別是在低PH值下，這種緩沖能力對于眼睛來說可能特別難以克服，從而使得這些感覺持續(xù)不合需要量的時間。
[0009]作為使用相對高濃度的表面活性劑、增溶劑或其組合和/或降低pH值以便增加治療劑溶解度的替代方案或除其之外，往往以允許治療劑在水性組合物中離子化(即具有電子電荷)以便實現(xiàn)較大溶解度的方式提供治療劑。這種用于增加溶解度的機制也具有至少一個顯著缺點。具體地說，離子化治療劑可與水性組合物中的其它離子型組分相互作用(例如與其復(fù)合或排斥)，并且進而不合需要地改變組合物的動力學、穩(wěn)定性等。這對于所保存的組合物(其往往依賴裝入的防腐劑來保存組合物)來說可能特別不利。
[0010]對于眼用和/或鼻用組合物，已證明用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎并且潛在地幫助治療干眼病的抗組胺劑特別難以溶解于水溶液中。例如，奧洛他定(olopatadine)和依美斯汀(emedastine)難以以相對高的濃度提供于水溶液內(nèi)并且甚至更難以在所述高濃度下穩(wěn)定。因為這些治療劑對于治療眼部刺激、發(fā)癢、變紅等來說特別合乎需要，并且在相對高濃度下更有效，所以特別合乎需要的是能夠溶解這些藥劑同時避免上述缺點中的一些或全部。
[0011]鑒于以上內(nèi)容，本發(fā)明是針對一種藥物組合物，其可在水性組合物內(nèi)提供治療劑的合乎需要的溶解度和/或高濃度，同時避免與常規(guī)增溶技術(shù)有關(guān)的缺點中的一種或多種。本發(fā)明另外地或可選地是針對一種提供相對高穩(wěn)定度和/或使組合物保持在眼睛上的藥物組合物。
[0012]發(fā)明概述
[0013]本發(fā)明是針對一種水性藥物組合物，其優(yōu)選地是眼用組合物。所述組合物包含離子化治療劑、離子型組分、瓜爾膠以及水。瓜爾膠以足以限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用的濃度存在于組合物中，否則所述相互作用將使組合物的穩(wěn)定性降低。如本文所用，否則將降低組合物穩(wěn)定性的離子相互作用是指在不存在瓜爾膠情況下將發(fā)生的離子相互作用將使組合物中的離子化治療劑和/或離子型組分的可測量的量降低。所述測量根據(jù)本文所提供的實施例進行并且將得以充分理解。組合物的PH值優(yōu)選地至少為6.0，但不大于8.3。
[0014]藥物組合物還可以包含增溶劑，其優(yōu)選地是環(huán)糊精。離子化治療劑優(yōu)選地是抗組胺劑，諸如奧洛他定或依美斯汀，但除非另有說明否則不要求是。離子型組分優(yōu)選地是適于保存眼用組合物的防腐劑，諸如聚季銨化合物和苯扎氯銨(benzalkonium chloride ；BAC)。對于眼用，組合物優(yōu)選地是設(shè)置在眼藥水滴管中，pH值為6.4到約7.9，滲透壓為200到450或其任何組合。組合物還可以包含硼酸鹽、多元醇或其組合。
[0015]本發(fā)明還涵蓋一種治療眼、鼻或耳部炎癥的方法。根據(jù)所述方法，將本發(fā)明的組合物局部施加到人的眼睛、耳朵或鼻子上，其中所述組合物是耳用、眼用或鼻用組合物。在一個優(yōu)選實施方案中，局部施加組合物的步驟包括將具有組合物的滴眼劑從眼藥水滴管分配到眼睛。
[0016]發(fā)明詳述
[0017]本發(fā)明是基于提供一種水性藥物組合物，離子化其包含電離治療劑、離子型組分以及瓜爾膠。瓜爾膠是以足以限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用從而賦予組合物穩(wěn)定性的濃度存在于組合物中。瓜爾膠還可以保持在眼睛上，以便賦予眼睛姑息緩解和/或可幫助治療劑保持在眼睛上和滲透到眼睛中。組合物還典型地包含硼酸鹽，以用于幫助使瓜爾膠凝膠。組合物優(yōu)選地處于生理pH值下或其附近。已發(fā)現(xiàn)所述水性藥物組合物特別適用作水性眼用、耳用或鼻用組合物。所述藥物組合物歸因于其特征而特別優(yōu)選作為眼用組合物。所述組合物將典型地包含相對高濃度的離子化治療劑。所述組合物還優(yōu)選地進一步包含增溶劑,諸如環(huán)糊精。
[0018]除非另外指明，否則所有組分量是以％ (w/v)計來呈現(xiàn)并且對治療劑濃度的所有提及是游離堿的濃度。
[0019]所述組合物典型地包含治療量的治療劑。治療劑優(yōu)選地是離子化的。組合物的離子化治療劑在組合物內(nèi)離子化，從而意味著治療劑在組合物內(nèi)溶解時將具有離子電荷。電荷可以是負電荷、正電荷或其組合。治療劑本身可在組合物內(nèi)離子化或可在暴露于組合物之后因呈鹽形式而離子化。
[0020]組合物的治療劑還將典型地相對不溶于水(即將具有相對低的溶解度)。本發(fā)明的具有相對低溶解度的治療劑是指治療劑在水中展現(xiàn)出小于0.0I %、更典型地小于0.005%的溶解度。除非另外特別說明，否則如本文所用，在水中的溶解度將在25°C和大氣壓力下測定。這些相對水不溶性治療劑典型地是疏水的。因此，這些藥劑的log D將典型地大于0.3、更典型地大于0.8、更典型地大于1.5并且甚至可能大于2.7或甚至大于5.0。
[0021]如本文所用，log D是兩相(辛醇相和水相)中每一相中的所有治療劑形式(離子化加未離子化)的濃度和的比率。對于分配系數(shù)的測量，將水相的PH值緩沖到7.4，使得PH值不因化合物的引入而顯著受干擾。一種溶劑中溶質(zhì)的各種形式的濃度和與另一溶劑中其形式的濃度和的比率的對數(shù)稱為Log D:
[0022]log D辛醇/水=log ([溶質(zhì)]辛醇/([溶質(zhì)]離子化水+ [溶質(zhì)]中性水))
[0023]本發(fā)明的組合物的媒介物典型地相對于單獨水展現(xiàn)出增強的溶解治療劑的能力。如本文所用，組合物的媒介物與組合物相同，除了治療劑已去除或未添加到組合物中。舉例來說，僅包括0.5w/V %奧洛他定、Iw/V %賦形劑一、Iw/V %賦形劑二、Iw/V %賦形劑三以及水的水性組合物的媒介物是僅包括Iw/V %賦形劑一、Iw/V %賦形劑二、Iw/V %賦形劑三以及水的水性組合物。組合物的媒介物可典型地溶解的治療劑的量為按重量計可由水溶解的治療劑的量的至少110%、更典型地至少120%并且甚至更典型地至少130%并且甚至可能至少150%。媒介物和水可溶解的治療劑的量應(yīng)在本文關(guān)于在水中的溶解度所論述的相同條件下測定。
[0024]優(yōu)選的治療劑是減輕變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎或兩者的癥狀的治療劑。優(yōu)選地，這些藥劑在本發(fā)明的水性組合物中離子化并且典型地相對不溶于水?？菇M胺劑特別合乎需要。適合的抗組胺劑包括但不限于依美斯汀、奧洛他定、馬哌斯汀(mapinastine)、依匹斯汀(epinastine)、左卡巴斯汀(Ievocabastine)、氯雷他定(1ratadine)、地洛他定(desloratadine)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirazine)以及非索非那定(fexofenadine)。一般來說,這些藥劑將如上文所論述以藥學上可接受的鹽形式添加?？菇M胺劑的藥學上可接受的鹽的實例包括無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽以及磷酸鹽；有機酸鹽，諸如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽(例如富馬酸氫鹽)、酒石酸鹽以及檸檬酸鹽；堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鎂鹽和鈣鹽；金屬鹽，諸如鋁鹽和鋅鹽；以及有機胺加成鹽,諸如三乙胺加成鹽(也稱為氨丁三醇)、嗎啉加成鹽以及哌啶加成鹽。特別優(yōu)選的治療劑包括鹽酸奧洛他定、富馬酸依美斯汀或兩者。
[0025]奧洛他定是已知可通過美國專利號5，116，863中所公開的方法獲得的化合物，所述專利的全部內(nèi)容特此出于所有目的以引用的方式并入本說明書中。奧洛他定是一種抗組胺劑(以及抗膽堿能劑)和肥大細胞穩(wěn)定劑。奧洛他定是選擇性組胺Hl拮抗劑。當包含在內(nèi)時，本發(fā)明的組合物含有至少0.1 %、更典型地至少0.33%或0.55%、甚至更典型地至少0.65%或0.67%，更典型地至少0.7%，但典型地不大于1.5%、更典型地不大于1.0%、更典型地不大于0.8%、可能不大于0.75%并且甚至可能不大于0.72%或0.6%的奧洛他定，其中如果奧洛他定以鹽形式添加到組合物中，則奧洛他定的濃度典型地表示呈游離堿形式的奧洛他定的濃度。奧洛他定的這些濃度下限特別重要，因為已發(fā)現(xiàn)水性眼用溶液中的奧洛他定在減輕晚期變應(yīng)性癥狀方面的功效在大于0.5W/v%奧洛他定的濃度下開始顯示改善，并且在減輕晚期變應(yīng)性癥狀方面在約0.7?八％奧洛他定和以上(例如至少0.65w/v%、至少0.67w/v%或至少0.68w/v% )的濃度下開始顯示出統(tǒng)計學上顯著改善。有利地，對于本發(fā)明的組合物，較低濃度(例如至少0.50w/v%、至少0.55w/v%或至少0.60w/v% )可顯示出在減輕晚期變應(yīng)性癥狀方面的顯著改善并且甚至可能顯示出統(tǒng)計學上顯著改善。
[0026]用于本發(fā)明的溶液組合物中的最優(yōu)選奧洛他定形式是(Z)-1 1-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫-二苯并-[13，6]氧雜卓-2-乙酸的鹽酸鹽。當以此鹽形式添加奧洛他定到本發(fā)明的組合物中時，0.77%奧洛他定鹽酸鹽等于0.7%奧洛他定游離堿，0.88%奧洛他定鹽酸鹽等于0.8%奧洛他定游離堿，并且0.99%奧洛他定鹽酸鹽等于0.9%奧洛他定游離堿。
[0027]當溶解于組合物中時，奧洛他定典型地基本上完全或完全離子化。奧洛他定歸因于其羧酸基將具有負電荷并且歸因于其叔胺基將具有正電荷。
[0028]依美斯汀是一種Hl拮抗劑。當包含在內(nèi)時，本發(fā)明的組合物含有至少0.01 %、更典型地至少0.03%、甚至可能至少0.05%，但典型地不大于0.5%、更典型地不大于0.3%并且甚至可能不大于0.15%的依美斯汀，其中如果依美斯汀以鹽形式(即以富馬酸依美斯汀形式)添加到組合物中，則依美斯汀的濃度典型地表示呈游離堿形式的依美斯汀的濃度。
[0029]如本文所用的瓜爾膠是指瓜爾膠本身和衍生自瓜爾膠的半乳甘露聚糖。如本文所用，術(shù)語“半乳甘露聚糖”是指衍生自以上天然膠或含有甘露糖或半乳糖部分或兩種基團作為主要結(jié)構(gòu)組分的類似天然膠或合成膠的多糖。本發(fā)明的優(yōu)選瓜爾膠由具有通過(1-6)鍵連接的a-D-吡喃半乳糖基單元的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基單元的直鏈組成。在優(yōu)選瓜爾膠情況下，D-半乳糖與D-甘露糖的比率不同，但通常將為約1:2到1:4。瓜爾膠可在非順式羥基位置中被取代。本發(fā)明的瓜爾膠的非離子性取代的實例是羥丙基瓜爾膠，其中摩爾取代度為約0.4。0.01到1.2 (例如約0.4)的摩爾取代度是優(yōu)選的?？墒褂藐栯x子型瓜爾膠、非離子型瓜爾膠以及陰離子型瓜爾膠或其組合。當需要強反應(yīng)性凝膠時，瓜爾膠的陰離子性取代可為特別優(yōu)選的。瓜爾膠典型地以約0.01到約10?/ν%、優(yōu)選地以約0.05w/v%到約2.0w/v%并且最優(yōu)選地以約0.1到約0.5w/v%的濃度存在于本發(fā)明的組合物中。本發(fā)明的優(yōu)選瓜爾膠是瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠以及羥丙基瓜爾膠半乳甘露聚糖。天然瓜爾膠，諸如通過2010年2月5日提交的標題為“Process for Purifying Guar”的美國專利申請公布號2010/0196415(其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中)中所闡述的方法產(chǎn)生的瓜爾膠，也是優(yōu)選瓜爾膠。
[0030]如本文所用，術(shù)語“硼酸鹽”是指所有藥學上適合的硼酸鹽形式，包括但不限于硼酸、有機硼酸鹽(諸如苯基硼酸)和堿金屬硼酸鹽(諸如硼酸鈉和硼酸鉀)。硼酸是在本發(fā)明的實施方案中所使用的優(yōu)選硼酸鹽。歸因于在近似生理PH值下的弱緩沖能力和熟知安全性以及與廣泛范圍的藥物和防腐劑的相容性，硼酸鹽是眼用制劑中的常見賦形劑。硼酸鹽還具有固有的抑和抑真菌性，并且因此幫助保存組合物。當包含在內(nèi)時，硼酸鹽典型地以約0.05到約2.0w/v%并且優(yōu)選地約0.1到1.5w/v%的濃度存在。
[0031]本發(fā)明的離子型組分幾乎可以是當溶解于本發(fā)明的組合物中時展現(xiàn)出電荷的任何化學實體。然而，在優(yōu)選實施方案中，離子型組分是當溶解于組合物中時展現(xiàn)出電荷的防腐劑。防腐劑的實例包括但不限于聚季銨化合物、苯扎氯銨(BAC)、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、阿來西定(alexidine)、其組合等。在這些防腐劑中,聚季銨化合物、苯扎氯銨或其組合是優(yōu)選的。
[0032]適用于本發(fā)明的組合物中的聚季銨化合物是具有抗微生物作用并且在眼用可接受的聚季銨化合物。此類型的優(yōu)選化合物描述于美國專利號3，931，319;4，027，020 ;4，407，791 ;4，525，346 ;4，836，986 ;5，037，647 和 5，300，287 ;以及 PCT 申請W091/09523 (Dziabo等)中。最優(yōu)選聚銨化合物是數(shù)均分子量介于2，000到30，000之間的聚季銨1，或者稱為POLYQUAD?或ONAMERM?。優(yōu)選地，數(shù)均分子量在3，000到14，000 之間。
[0033]聚季銨化合物(當使用時)通常以大于組合物的約0.0001w/v%、更典型地大于約0.0009w/v%并且甚至更典型地大于約0.00^￥八％的量用于本發(fā)明的組合物中。此外，聚季銨化合物通常以小于組合物的約0.03w/v%、更典型地小于約0.005w/v%并且甚至更典型地小于約0.003￥八％的量用于本發(fā)明的組合物中。
[0034]苯扎氯銨(當使用時)通常以大于組合物的約0.001W/V%、更典型地大于約0.003w/v%并且甚至更典型地大于約0.007￥八％的量用于本發(fā)明的組合物中。此外，聚季銨化合物通常以小于組合物的約0.5W/v%、更典型地小于約0.05W/v%并且甚至更典型地小于約0.02￥八％的量用于本發(fā)明的組合物中。
[0035]本發(fā)明的組合物還優(yōu)選地包括增溶劑、優(yōu)選地環(huán)糊精衍生物并且更優(yōu)選地β -環(huán)糊精衍生物、Y-環(huán)糊精衍生物或兩者，以幫助溶解治療劑。環(huán)糊精衍生物、Y-環(huán)糊精衍生物或其組合典型地以至少0.5% w/v、更典型地至少1.0% w/v并且甚至可能至少1.3% w/v,但典型地不大于6.0% w/v、典型地不大于4.2% w/v并且甚至可能不大于2.8%w/v的濃度存在于組合物中。
[0036]特定組合物中環(huán)糊精衍生物、Y-環(huán)糊精衍生物或其組合的具體量將典型地取決于所用衍生物的類型或類型組合。一種特別合乎需要的β_環(huán)糊精衍生物是羥基烷基-β -環(huán)糊精,諸如輕丙基-β -環(huán)糊精(HP-β-⑶)。一種特別合乎需要的Y _環(huán)糊精衍生物是輕基燒基_ Y _環(huán)糊精諸如輕丙基-環(huán)糊精(HP- Y -⑶)。另一種特別合乎需要的β -環(huán)糊精衍生物是磺基烷基醚-β -環(huán)糊精(SAE- β -⑶)，特別是磺基丁基醚-β -環(huán)糊精(SBE-β-⑶)。預(yù)期可以在單一組合物中使用羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精和/或磺基烷基醚_β -環(huán)糊精衍生物的組合，但典型地合乎需要的是以唯一或基本上唯一的(即以重量計至少90%的環(huán)糊精組分)環(huán)糊精衍生物形式僅使用三種中的一種。
[0037]當使用HP-β -⑶作為唯一或基本上唯一的β -環(huán)糊精衍生物時，其典型地以至少0.5% w/v、更典型地至少1.0% w/v并且甚至更典型地至少1.3% w/v，但典型地不大于
6.0% w/v、典型地不大于4.2% w/v并且典型地不大于2.7% w/v的濃度存在于組合物中。當使用HP- Y -⑶作為唯一或基本上唯一的Y -環(huán)糊精衍生物時，其典型地以至少0.5 %w/v、更典型地至少1.0% w/v并且甚至更典型地至少1.3% w/v，但典型地不大于6.0% w/V、典型地不大于4.2% w/v并且典型地不大于2.7% w/v的濃度存在于組合物中。當使用SAE-β -⑶作為唯一或基本上唯一的β -環(huán)糊精衍生物時，其典型地以至少0.3%w/v、更典型地至少0.7% w/v并且甚至更典型地至少0.9% w/v，但典型地不大于3.4% w/v、典型地不大于1.9% w/v并且典型地不大于1.3% w/v的濃度存在于組合物中。
[0038]HP-β -⑶是一種商品并且藥品級的HP-β -⑶可購自各種來源，例如購自公司總部在 St.Louis, Missouri 的 SIGMA ALDRICH 或總部設(shè)在 Wayne, New Jersey 的 ASHLANDSPECIALTY INGREDIENTS。HP- Y _⑶是商品并且藥品級的HP- Y -⑶可購自各種來源，例如購自公司總部在St.Louis, Missouri的SIGMA ALDRICH或總部設(shè)在Wayne, NewJersey 的 ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。SAE- β -CD 可基于美國專利號 5，134，127和5，376，645(其出于所有目的以引用的方式并入本文中)的傳授內(nèi)容形成。然而，通常優(yōu)選的是使用純化SAE- β -⑶。純化SAE- β -⑶優(yōu)選地根據(jù)美國專利號6，153，746和7，635，773的傳授內(nèi)容形成。純化SAE- β -CD可以商標名CAPTISOL?從CyDexPharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS 商購獲得。
[0039]關(guān)于本發(fā)明的組合物中的Y -環(huán)糊精衍生物和β -環(huán)糊精衍生物，已發(fā)現(xiàn)不合需要地高濃度的Y-環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精衍生物可顯著干擾組合物的保存功效，特別是當使用苯扎氯銨和/或聚季銨化合物作為防腐劑時。因此，較低濃度的Y-環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精衍生物是典型地優(yōu)選的。然而，有利地，還已發(fā)現(xiàn)Y-環(huán)糊精衍生物和環(huán)糊精衍生物溶解治療劑的能力非常強，并且相對低濃度的Y-環(huán)糊精衍生物和/或β-環(huán)糊精衍生物可使顯著濃度的治療劑溶解于水溶液中。
[0040]本發(fā)明的制劑可包含一種或多種其它賦形劑。通常用于藥物制劑中的賦形劑包括但不限于緩和劑、張力劑、防腐劑、螯合劑、緩沖劑以及表面活性劑。其它賦形劑包含增溶齊U、穩(wěn)定劑、舒適增強劑、聚合物、軟化劑、PH調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑。多種賦形劑中的任一種可用于本發(fā)明的制劑中，包括水、水與水可混溶溶劑(諸如包含0.5到5%無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油)的混合物；天然產(chǎn)物，諸如海藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、卡拉亞膠(karaya gum)、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂以及阿拉伯膠；淀粉衍生物，諸如淀粉乙酸酯和羥丙基淀粉；以及其它合成產(chǎn)物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚環(huán)氧乙烷，并且優(yōu)選地包括交聯(lián)聚丙烯酸和那些產(chǎn)物的混合物。
[0041]本發(fā)明的實施方案中所用的緩和劑包括但不限于順式二醇(諸如甘油、丙二醇等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇以及聚丙烯酸。特別優(yōu)選的緩和劑是丙二醇和聚乙二醇400。
[0042]適合的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘露糖醇、氯化鈉、甘油等。適合的緩沖劑包括但不限于檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽等和氨基醇，諸如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)。適合的表面活性劑包括但不限于離子型和非離子型表面活性劑(但非離子型表面活性劑是優(yōu)選的)、RLM100, POE 20十六十八醚(諸如Procol? CS20)、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如Pluronic_?F68)和嵌段共聚物(諸如在2007年12月10日提交的標題為“Useof PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Composit1ns” 的美國專利申請公布號2008/0138310(其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中)中闡述的聚(氧化乙烯)-聚(氧化丁烯)化合物)。
[0043]本發(fā)明的制劑是在眼科上適于施加到受試者的眼睛上的。術(shù)語“水性”典型地表示以重量計賦形劑水>50%、更優(yōu)選地>75%并且特別是>90%的水性制劑。這些液滴可由單劑量安瓿遞送，所述單劑量安瓿可優(yōu)選地是無菌的并且因此使得制劑中抑細菌組分是不必要的。作為另外一種選擇，液滴可由多劑量瓶遞送，所述多劑量瓶可優(yōu)選地包含當遞送制劑時從制劑中提取任何防腐劑的裝置，所述裝置是本領(lǐng)域中已知的。
[0044]本發(fā)明的制劑優(yōu)選地是等張的，或略微低張的，以便對抗由蒸發(fā)和/或疾病所引起的眼淚的任何高張性。這可能需要張力劑來使得制劑的滲透壓達到等于或接近210-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)的水平。本發(fā)明的制劑的滲透壓通常在200到400或450m0sm/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選地在220-320m0sm/kg范圍內(nèi)并且更優(yōu)選地在235-300m0sm/kg范圍內(nèi)。眼用制劑通常將配制成無菌水溶液形式。
[0045]還預(yù)期構(gòu)成本發(fā)明的制劑的成分的濃度可不同。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將了解濃度可取決于給定制劑中成分的添加、替換和/或扣除而變化。
[0046]優(yōu)選制劑是使用緩沖系統(tǒng)制備，所述緩沖系統(tǒng)使制劑維持在約5.5到約8.5的pH值、更典型地約6.0到約8.3的pH值并且更典型地約6.4到約7.9。局部制劑(特別是如上文所述的局部眼用制劑)是優(yōu)選的，其具有基本上與將施加或分配制劑的組織相匹配的生理pH值。
[0047]通常優(yōu)選的是本發(fā)明的組合物提供于眼藥水滴管中，所述眼藥水滴管被構(gòu)造成將組合物以滴眼劑形式局部分配到眼睛的角膜上。
[0048]在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物是多劑量眼用組合物，其具有充分抗微生物活性以使得組合物滿足USP防腐劑功效要求以及關(guān)于水性藥物組合物的其它防腐劑功效標準。
[0049]美國和其它國家/地區(qū)中關(guān)于多劑量眼用溶液的防腐劑功效標準闡述于下表中:
[0050]防腐劑功效測試(“PET”)準則
[0051](微生物接種體隨時間推移降低的對數(shù)級數(shù))
[0052]

【權(quán)利要求】
1.一種水性藥物組合物,其包含: 離子化治療劑； 離子型組分； 瓜爾膠，其濃度足以限制所述離子化治療劑與所述離子型組分之間的相互作用從而賦予所述組合物穩(wěn)定性；以及 水； 其中所述組合物的pH值至少為6.0，但不大于8.3。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含增溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述增溶劑是環(huán)糊精。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述離子化治療劑是抗組胺劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述抗組胺劑選自奧洛他定和依美斯汀。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述奧洛他定是鹽酸奧洛他定，并且所述依美斯汀是富馬酸依美斯汀。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述離子型組分是防腐劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述防腐劑選自聚季銨化合物和苯扎氯銨。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述瓜爾膠選自天然瓜爾膠和羥丙基瓜爾膠。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是配制成適于局部施加到眼睛的眼用組合物。
11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物是設(shè)置在眼藥水滴管中，pH值為約6.4到約7.9，滲透壓為200到450或其任何組合。
12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含硼酸鹽。
13.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含多元醇。
14.一種治療眼、鼻或耳部炎癥的方法，所述方法包括: 將如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物局部施加到人的眼睛、耳朵或鼻子上，其中所述組合物是耳用、眼用或鼻用組合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述組合物是眼用組合物并且局部施加所述組合物的步驟包括將滴眼劑從眼藥水滴管分配到所述眼睛。
【文檔編號】A61K9/00GK104168885SQ201380014179
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月10日
【發(fā)明者】D·L·梅多斯, H·A·凱特爾森, J·W·達維斯, J-S·丘 申請人:愛爾康研究有限公司