哌嗪類衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型的具有哌嗪結構的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑式(I)化合物。這類化合物及其各光學異構體、藥學上可接受的鹽可用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病以及其他與DPP-4相關的疾病。其中通式(I)中各取代基的定義同說明書中的定義相同。。
【專利說明】哌嗪類衍生物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種具有哌嗪結構的二肽基肽酶IV (以下簡稱DPP-4)抑制劑類化合物和用于治療和預防糖尿病等與DPP-4相關疾病的用途。
【背景技術】[0002]糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用而引起的慢性代謝疾病，臨床上以高血糖為主要特點?？煞譃镮型糖尿病(胰島素依賴型)、2型糖尿病(非胰島素依賴型)、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。
[0003]目前主要的口服降糖藥有:磺脲類(SU)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、非磺脲類促胰島素分泌藥物和胰島素增敏劑:噻唑烷二酮類。這些藥物不能有效控制糖尿病的發(fā)展，而且耐受性有限。隨著研究的深入，出現(xiàn)了一系列可作用于新靶點并且能持續(xù)控制血糖水平的新型抗糖尿病藥物。近期最受關注的是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和二肽基肽酶Iv(DPPI)tjGLP-1刺激胰島素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依賴性，是一種比胰島素更好的控制血糖的體內活性物質。但是，DPP-4在體內可以迅速裂解GLP-1肽鏈N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，導致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延長其有利作用；在胰島方面，它可以在刺激β細胞分泌胰島素的同時抑制胰高糖素的分泌，而且這種作用機制是具有葡萄糖濃度依賴性的，因而可以最大限度地防止低血糖的發(fā)生；另外，它還可以抑制食欲中樞，因而可以在很好控制血糖的同時不增加體重；它還可以輕度抑制胃排空，延緩糖吸收并具有一些心臟保護作用?；谀c促胰素機制研制的二肽基肽酶IV是經(jīng)臨床證實的治療2型糖尿病的新靶點，成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。
[0004]自2003年DPP-4的晶體結構報道之后，近年來許多新結構類型、強效、選擇性高的DPP-4抑制劑相繼上市，如默克公司研發(fā)的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美國上市)，諾華公司研究開發(fā)的維達列汀(vildagliptin，2007年9月獲歐盟委員會批準)及百時美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開發(fā)的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美國FDA批準上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4 月在日本上市)Boehringer Ingeheim 公司的 Linagliptin (B1-1356, 2011 年 5 月美國上市)。
[0005]由默克公司開發(fā)的上市的DPP-4抑制劑西他列汀(W02003 / 04498)，對DPP-4具有選擇性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有較好的安全性和可溶解性，并且不會引起體重
增加，不會引起水腫和低血糖風險。其結構式如下:
[0006]
【權利要求】
1.通式(I)結構所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體:
2.如權利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體，其特征在于式(I)中 X 代表-OX1、-NHX2 或者
3.如權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體，其特征在于X1選自氧原子、Cu烷基、C5_8環(huán)烷基。
4.如權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體，其特征在于X2選自苯基、吡啶基、Cy烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、CV4烷基進一步被一個或多個選自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基團所取代。
5.如權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體，其特征在于Q為取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基選自-C (O) X3、苯基，其中X3為鹵代苯基或-NH2。
6.如權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體，其特征在于R1、R2分別獨立地選自Ch烷基。
7.根據(jù)權利要求1~6任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構體，其特征在于化合物選自:
8.—種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權利要求I至6中任意一項所定義的化合物作為活性成分；一種或多種藥用載體物質和/或稀釋劑。
9.權利要求8的藥物組合物，其為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，以及其他與DPP-4相關的疾病的預防和/或治療藥物。
【文檔編號】A61K31/5377GK103664962SQ201310716759
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權日:2013年12月20日
【發(fā)明者】張孝清, 宋志春, 包金遠, 蔣玉偉 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司