獸用土霉素原位凝膠藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種土霉素原位凝膠藥物組合物新劑型,可涂抹或噴在母豬乳頭表面,并迅速成不流動凝膠態(tài),仔豬通過吃奶攝入藥物。該劑型對仔豬瀉痢起到預防作用,使其抗瀉痢能力增強,同時具有治療作用。
【專利說明】獸用土霉素原位凝膠藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及抗感染獸用藥物,特別涉及一種土霉素原位凝膠藥物組合物。
【背景技術】
[0002]豬細菌性感染所致的高熱癥是豬的一種常見病,能引起豬體溫升高、影響攝食量和生長性能等,可造成豬生長不良和增重、免疫機能下降,并使出欄期延長。
[0003]豬高熱癥的主要致病菌有巴氏桿菌、鏈球菌等,獸醫(yī)臨床把土霉素(Terramycinum)作為豬細菌性感染引起的高熱癥的首選藥物。土霉素屬四環(huán)素類廣譜抗菌素,除對革蘭氏陽性和陰性菌有抑菌作用外,對衣原體、支原體(如豬肺炎支原體)、各種立克次體、螺旋體、放線菌和某些原蟲也有一定程度的抑制作用。
[0004]對成年豬用藥可采用2.5%鹽酸土霉素注射劑肌肉注射或?qū)⑵溲心コ煞勰┌柙谪i飼料中,給豬喂食。但對仔豬用藥比較困難,注射給藥操作繁瑣、費時長、效率低,而拌藥飼料口感差,仔豬不愿食用,效果差。
[0005]原位凝膠(In Situ Gel)是指以溶液狀態(tài)給藥后即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變,形成的非化學交聯(lián)半固體制劑,通常分為溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型三種相變機制,三者相輔相成完成膠凝。原位凝膠具有凝膠制劑高度親水性的三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性。該制劑以溶液形態(tài)給藥,由于溫度、離子強度或PH改變,可短時間內(nèi)使溶液變?yōu)轲ざ容^大的凝膠或類凝膠狀態(tài),在局部滯留時間延長,可增加藥物吸收,減少藥物流失,減少使用過程中的麻煩,并保證了藥物療效。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的是用于解決仔豬細菌性感染引起的高熱癥造成的不適,并對仔豬瀉痢起到預防和治療作用,提供一種標本兼治的土霉素原位凝膠。將制備好的土霉素原位凝膠在仔豬吃奶前將其直接噴于或涂于母豬乳頭,能迅速變?yōu)轲ざ容^大的凝膠態(tài),在局部滯留,仔豬吃奶同時攝入土霉素,使用方便,保證療效。
[0007]本發(fā)明公開了一種土霉素原位凝膠藥物組合物。
[0008]本發(fā)明中的土霉素原位凝膠藥物組合物由含土霉素的藥物組合物和原位凝膠材料組成。
[0009]本發(fā)明中的原位凝膠材料選自溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強度敏感型原位凝膠材料,優(yōu)選自溫度敏感型原位凝膠材料。這些原位凝膠材料在本發(fā)明中的土霉素原位凝膠組合物中可以單用,也可以合用。
[0010]溫度敏感型原位凝膠材料指的是在某一溫度的之上或之下時,呈易流動溶液或分散液,當材料溫 度達到此溫度之下或之上后,呈難流動的凝膠態(tài)。PH敏感型原位凝膠材料指的是在某一 pH(或酸度)值的之上或之下時,呈易流動溶液或分散液,當材料pH達到此pH值之下或之上后,呈難流動的凝膠態(tài)。離子強度敏感型原位凝膠材料指的是材料的性質(zhì)與環(huán)境中離子強度有關,離子強度的變化直接影響材料在溶液中的粘度,即形成凝膠的程度。離子一般為 Na+、K+、Ca2+、Zn2+。
[0011]本發(fā)明中的溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆407(POlOXamer407,P407)、泊洛沙姆188 (Poloxamer 188,P188)、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺,優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺,更優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素。
[0012]本發(fā)明中的pH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、卡波姆、殼聚糖,優(yōu)選自醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆。本發(fā)明中的離子強度敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠。 [0013]根據(jù)土霉素原位凝膠藥物組合物的性質(zhì)和療效的需求,含土霉素的藥物組合物中可含有抗氧化劑??寡趸瘎┻x自二丁基羥基甲苯、二硫代甘醇酸、d-木糖、木糖醇、反丁烯二酸、甲醛合次硫酸氫鈉、甘氨酸、α-生育酚、α-醋酸生育酚、龍膽乙醇胺、1-半胱氨酸鹽酸鹽、d-半胱氨酸、dl-半胱氨酸、1-半胱氨酸、d,1-半胱氨酸鹽酸鹽、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、次磷酸、次磷酸鈉、次磷酸鉀、亞甲藍、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、肌醇、沒食子酸、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、沒食子酸乙酯、沒食子酸十二醇酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、谷胱甘肽、低亞硫酸鈉、卵磷脂、叔丁基對羥茴香醚、蘋果酸、季戊四醇鄰苯二甲酸酯、桅子黃、氫醌、枸櫞酸、枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸脂肪酸甘油酯、鹽酸吡多醇、鹽酸吡多胺、1(+)酒石酸、d-酒石酸、dl-酒石酸、d-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、8-羥基喹啉、8-羥基喹啉鈉、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、蛋氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、乙二胺、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨醇、硫代葡萄糖、硫代硫酸鈉、硫脲、烯丙基硫脲、6-甲基-2-硫脲嘧啶、硫酸氧化喹啉、羥基乙酸、羥基乙酸鈉、3-巰基丙酸、α-巰基丙酸、巰基丁二酸、α-巰基丙酰甘氨酸、鄰巰基苯甲酸、3,3’ -硫代二丙酸、琥珀酸、琥珀酸鈉、葡萄糖酸-S -內(nèi)酯、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、植酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧磷脂酰乙醇胺、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷酰乙醇胺,優(yōu)選自亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉。
[0014]根據(jù)土霉素原位凝膠藥物組合物的性質(zhì)和療效的需求,含土霉素的藥物組合物中可含有金屬絡合劑。金屬絡合劑選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、二乙基三胺五醋酸、二巰基丙醇,優(yōu)選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉。
[0015]原位凝膠藥物組合物的制備方法可參考相關文獻和專業(yè)技術。一般地,將原位凝膠基質(zhì)置于適量水或水溶液中,充分溶脹。在溶脹的基質(zhì)溶液中加入藥物組合物,充分分散或溶解。加入抗氧劑分裝即可。本原位凝膠藥物組合物的特殊性在于可配合使用不同機制的環(huán)境敏感性原位凝膠材料,使其快速膠凝。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0016]圖1.土霉素原位凝膠藥物組合物原位凝膠在室溫下呈流動狀
[0017]圖2.土霉素原位凝膠藥物組合物原位凝膠在37 °C條件下呈凝膠態(tài)[0018]圖3.土霉素原位凝膠組合物體外抑菌試驗【具體實施方式】
[0019]實施例1.土霉素溫度敏感性原位凝膠藥物組合物制備
[0020]取土霉素加水加熱使溶,加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,加水至50mL使其充分溶脹成均勻溶液,加入亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉,攪拌溶解,最終土霉素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉在原位凝膠中的濃度分別為2.5% (ff / V)U5%(W / V)、15% (ff / V),2% (ff / V),0.5% (ff / V),分裝入容器或噴霧裝置備用。
[0021]實施例2.土霉素溫度/離子敏感性原位凝膠藥物組合物制備
[0022]取土霉素加水加熱使溶,加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、結(jié)冷膠,加水至50mL使其充分溶脹成均勻溶液,加入亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉,攪拌溶解,最終土霉素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、結(jié)冷膠、亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉在原位凝膠中的濃度分別為2.5%(W / V)、15% (W / V)、15% (W / V),0.7% (W / V),2% (W / V) ,0.5% (W / V),分裝入容器或噴霧裝置備用。
[0023]以下是關于獸用土霉素原位凝膠藥物組合物效果證明的實驗例。
[0024]實驗例1.土霉素原位凝膠藥物組合物體外抑菌試驗
[0025]試驗藥品:依據(jù)實驗例I所制備的土霉素原位凝膠藥物組合物。
[0026]金葡萄球菌液培養(yǎng):取5ml培養(yǎng)基至滅菌試管中,吸取10 μ L菌液加至試管中,37°C、200rpm搖床中培養(yǎng)過夜。
[0027]培養(yǎng)金葡萄糖球菌用營養(yǎng)瓊脂的配`制:4g牛肉膏加水1000ml,微溫溶解,配成肉浸液;IOg蛋白胨與5g氯化鈉加入肉浸液內(nèi),調(diào)pH至7.5,煮沸,加入17.5g瓊脂,加熱溶解;120°C高壓滅菌瓊脂液、培養(yǎng)皿20min。超凈臺里分裝滅菌的瓊脂液,放冷后,密封倒置放入4 °C冰箱保存。`
[0028]抑菌試驗:取0.1mL金葡萄糖球菌液滴加到平板中,用無菌三角棒涂布均勻,蓋上皿蓋,干燥5min,無菌鑷子將含土霉素原位凝膠藥物組合物的濾紙片(直徑Icm)貼于含菌瓊脂表面正中,倒置放于37°C恒溫CO2培養(yǎng)箱,培養(yǎng)24h,拿出后測量抑菌圈大小。結(jié)果表明土霉素原位凝膠藥物組合物抑菌效果明顯(圖3,抑菌圈2.2cm)。
[0029]實驗例2.土霉素原位凝膠藥物組合物對患病仔豬的治療效果
[0030]實驗動物:隨機選取患病仔豬60頭,體重15~30kg。
[0031]試驗藥品:依據(jù)實施例1所制備的土霉素原位凝膠藥物組合物;2.5%土霉素注射液(自制)。
[0032]試驗方法:將60頭患病仔豬按體重隨機分成三組。第一組為空白對照組,不給藥治療;第二組用本發(fā)明實施例1中所制備的土霉素原位凝膠藥物組合物進行治療;第三組用土霉素注射液進行治療。土霉素原位凝膠用法為:一天3次,每次仔豬吃奶前涂于或噴于母豬各個乳頭上,連用3天;土霉素注射液用法為:IOmg / kg,一日2次,連用3天。
[0033]治療開始后,每日記錄患畜身體變化情況和死亡動物分布,治療10天后統(tǒng)計治療效果。
[0034]治療標準:
[0035]無效:指10天后,患畜癥狀無明顯改變,仍保持治療前癥狀(包括死亡頭數(shù))。[0036]有效:指10天后,患畜癥狀有改變,癥狀優(yōu)于治療前效果。
[0037]治愈:指10天后,癥狀消失,患畜恢復健康。
[0038]增重率:指10天后各組平均體重與治療開始前各組平均體重相比增長百分率。
[0039]下表是治療效果統(tǒng)計。
[0040]
【權(quán)利要求】
1.一種土霉素原位凝膠藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,由含土霉素的藥物組合物和原位凝膠材料組成。
3.如權(quán)利要求2所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,原位凝膠材料選自溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強度敏感型原位凝膠材料。
4.如權(quán)利要求2所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,原位凝膠材料是溫度敏感型原位凝膠材料。
5.如權(quán)利要求4所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍塵物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺。
6.如權(quán)利要求1所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,含有抗氧化劑。
7.如權(quán)利要求1所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,含有金屬絡合劑。
8.如權(quán)利要 求1所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,采用以下步驟制備得到: 取土霉素加水加熱使溶,加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,加水至50mL使其充分溶脹成均勻溶液,加入亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉,攪拌溶解,最終土霉素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉和依地酸二鈉在原位凝膠中的濃度分別為2.5% (ff / V)U5% (W /V)、15% (W / V),2% (W / V),0.5% (W / V),分裝入容器或噴霧裝置備用。
9.如權(quán)利要求1所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,用于解決仔豬細菌性感染引起的高熱癥造成的不適,并對仔豬瀉痢起到預防和治療作用。
10.如權(quán)利要求1所述的土霉素原位凝膠藥物組合物,在仔豬吃奶前將其噴于或涂于母豬乳頭。
【文檔編號】A61P1/12GK103705444SQ201310714355
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】佟麗, 咸洪軍 申請人:佟麗, 咸洪軍