6-羥基雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物研究領(lǐng)域，提供了一種下式化合物或其鹽：其中R1和R2為可選為烷基、芳基或者氫原子等，R3為烴基或芳基等，X為0或NH;以及其制備方法、制備中間體及其藥物組合物。*O/J本發(fā)明提供的6-羥基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯衍生物具有良好的肝臟靶向性、體內(nèi)藥物穩(wěn)定并且活性高、對其他器官毒性低、成藥性良好等特點。
【專利說明】6-羥基雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯制備和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物研究【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸 酯化合物及其制備和用途，該化合物具有具有良好的肝臟靶向性、體內(nèi)藥物穩(wěn)定并且活性 高、對其他器官毒性低、成藥性良好等特點。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 乙型肝炎病毒（HBV)是一種嚴重危害人類健康的病毒，該病毒可以造成慢性肝炎， 致使患者死于肝硬化和肝癌的風(fēng)險極高。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)大約有 20億人感染過該病毒，其中約3. 5億人為慢性感染，估計全球每年有60多萬人死于急性 或慢性乙型肝炎。目前雖已通過大面積接種乙肝疫苗預(yù)防HBV感染，但現(xiàn)有乙肝患者及 HBsAg攜帶者的防治在今后一旦較長的時間內(nèi)仍將是一項艱巨的工作。因此，對乙型肝炎治 療藥物的研究有著重要的臨床應(yīng)用價值和社會意義。
[0004] 乙型肝炎病毒（HBV)雖為一種DNA病毒，但其復(fù)制過程有RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒的特 性，因此也被稱為副逆轉(zhuǎn)錄病毒或擬逆轉(zhuǎn)錄病毒。其復(fù)制的過程大體如下：病毒與干細胞結(jié) 合后脫去衣殼，病毒DNA在宿主分子伴侶的幫助下進入肝細胞核。進入細胞核的病毒正鏈 DNA在DNA聚合酶的作用下以負鏈為模板，延長修補成完整狀態(tài)病毒，形成共價閉環(huán)雙股 DNA (cccDNA)。cccDNA是HBV復(fù)制中重要的原始模板，具有很高的穩(wěn)定性，可長期存在于 肝細胞中。在細胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負鏈為模板轉(zhuǎn)錄成3個信使RNA和一 個長的前基因組RNA，基因組RNA用于表達/合成核心抗原，DNA聚合酶和3種表面抗原。 因此抑制DNA聚合酶的活性，抑制cccDNA的合成可以有效的抑制病毒的復(fù)制。
[0005] 6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯化合物的動物實驗表明其能在體內(nèi)轉(zhuǎn) 化為2'，3'-雙脫氧鳥苷（(1(16)，（1(16進一步磷酸化得(1(16三磷酸酯，該三磷酸酯能夠抑 制HBV的DNA聚合酶的活性或者摻入到DNA中從而阻止DNA鏈的延長（3'位無羥基)，可 見6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯化合物能夠抑制病毒的復(fù)制進而起到抗病毒 作用。
[0006] 已知的6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷衍生物例如下述。
[0007] (1)CN1493301A，報道了 6-甲氧基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷是一種具有抗乙 肝病毒活性的核苷類似物，能抗乙肝病毒，防止耐藥株產(chǎn)生，預(yù)防肝癌，又能抗耐受拉米夫 定的病毒突變株；通過實驗研究，還發(fā)現(xiàn)具有抗HIV病毒(艾滋病病毒）的作用。6-甲氧 基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷具有如下結(jié)構(gòu)式：
【權(quán)利要求】
1. 一種下式化合物或其鹽：
其中，Rl可選氫原子或被1至5個取代基取代的CV6烷基、C2_6鏈烯基、C 2_6炔基、C3_6 環(huán)燒基或C6_14芳基，取代基選自由齒原子、硝基、氛基、輕基、Cp6燒基撰氧基； R2可選氫原子或被1至5個取代基取代的Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C 2_6炔基、C3_6環(huán)烷基 或C6_14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、CV6烷基羰氧基； R3可選被1至5個取代基取代的Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C 2_6炔基、C3_6環(huán)烷基或C6_ 14芳 基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基； X可選〇或NH。
2. 如權(quán)利要求1要求的化合物，其中Rl為被1至5個取代基取代的Cp6烷基或C6_14芳 基，取代基選輕基、Cp 6燒基撰氧基。
3. 如權(quán)利要求1要求的化合物，其中R2為被1至5個取代基取代的Cp6烷基或C6_14芳 基，取代基選輕基、Cp 6燒基撰氧基。
4. 如權(quán)利要求1要求的化合物，其中R3為Cp6烷基。
5. 如權(quán)利要求1要求的化合物，其中R3為甲基。
6. 如權(quán)利要求1要求的化合物，其中X為0。
7. -種下式化合物：
R為Cp6燒基。
8. -種下式化合物：
Rl為C^6烷基或者C6_14芳基，R2為C^4烷基。
9. 一種含有如權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
10. 如權(quán)利要求9的組合物，該組合物能在體內(nèi)得到2'，3' -雙脫氧鳥苷（ddG)，ddG 進一步磷酸化得ddG三磷酸酯，該三磷酸酯能夠抑制HBV的DNA聚合酶的活性或者摻入到 DNA中從而阻止DNA鏈的延長。
11. 如權(quán)利要求9的組合物，該組合物是一種乙型肝炎的治療劑。
12. 如權(quán)利要求1的化合物在用于制備治療或預(yù)防乙型肝炎的藥物組合物中的用途。
【文檔編號】A61K31/7076GK104211748SQ201310569230
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】霍立茹, 魏偉業(yè) 申請人:南京濟群醫(yī)藥科技有限公司