一種靶向于細(xì)菌rna聚合酶的抗結(jié)核小分子化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬生物【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及作用于抑制結(jié)核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的RNA聚合酶的小分子抑制劑；式（Ⅰ）為該抑制劑的分子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)；該類抑制劑作為藥物化合物預(yù)防或治療相關(guān)細(xì)菌感染性疾病的方法。通過生化和生物學(xué)實驗，結(jié)果顯示式（Ⅰ）的該抑制劑與目的蛋白——結(jié)核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌RNA聚合酶具有很強的結(jié)合力，且能明顯抑制上述合成酶的活性，能顯著抑制結(jié)核分支桿菌（包含耐藥結(jié)核分支桿菌）、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長。本發(fā)明抑制劑可制備治療由結(jié)核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌引起疾病的藥物，配制成消毒液。
【專利說明】—種靶向于細(xì)菌RNA聚合酶的抗結(jié)核小分子化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明本發(fā)明屬生物【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及作用于抑制結(jié)核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的RNA聚合酶的小分子抑制劑；該抑制劑的分子結(jié)構(gòu)；該類抑制劑作為藥物化合物預(yù)防和治療相關(guān)的細(xì)菌感染性疾病的方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]細(xì)菌RNA聚合酶(RNAP)是一個已經(jīng)明確的開發(fā)廣譜抗菌藥物的靶蛋白。它是細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄過程中的關(guān)鍵酶，抑制此聚合酶的活性則能夠終止細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄，從而高效地阻斷細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。目前，已有一些抑制細(xì)菌RNAP的藥物，如利福霉素類抗生素(如利福平，利福噴丁和利福布丁等)是細(xì)菌RNA聚合酶的優(yōu)良抑制劑。它們在臨床治療革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌感染起到了非常重要的作用，也是一線的抗結(jié)核藥物，而且也是唯一的快速清除感染和預(yù)防復(fù)發(fā)的抗結(jié)核藥物。且利福平對于靜止期的結(jié)核分枝桿菌也具有明顯的殺滅效果，從而防止結(jié)核病的復(fù)發(fā)。但由于上述藥物的頻繁使用以及抗生素的濫用，出現(xiàn)了對利福霉素類耐藥和多重耐藥性的細(xì)菌，導(dǎo)致結(jié)核或耐藥性感染問題日益嚴(yán)峻，公共醫(yī)療正在受到耐藥菌的威脅，因此開發(fā)一種新型的細(xì)菌RNA聚合酶抑制劑迫在眉睫。
[0004]細(xì)菌RNA聚合酶“開關(guān)區(qū)”祀點的發(fā)現(xiàn)則為解決這一問題奠定了基礎(chǔ)。2008年第一個極端嗜熱細(xì)菌RNAP與抑制 劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)被解析出來，該晶體結(jié)構(gòu)的解析度為3.0埃?；诩?xì)菌RNAP “開關(guān)區(qū)”新靶點進(jìn)行新型抑制劑的篩選與設(shè)計具有許多明顯的優(yōu)勢:第一，細(xì)菌RNAP “開關(guān)區(qū)”靶點的氨基酸序列與真核生物RNAP 1、I1、111中的序列不同，研究小組的實驗顯示，細(xì)菌的RNAP “開關(guān)區(qū)”靶點抑制劑并沒有表現(xiàn)出對真核生物RNAP的交叉抑制作用，因此基于此靶點篩選得到的抑制劑可以特異性地作用于細(xì)菌而非人體，具有良好的安全性。第二，細(xì)菌RNAP是DNA轉(zhuǎn)錄過程中的必需酶，并且此轉(zhuǎn)錄路徑是唯一的，抑制此靶點就阻斷了轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制細(xì)菌蛋白的生物合成，因此，因此可望基于此靶點開發(fā)出具有高效抗菌的新型藥物。第三，細(xì)菌RNAP “開關(guān)區(qū)”靶點的氨基酸序列在各種細(xì)菌的RNAP中是高度保守的，因此可望基于此靶點開發(fā)出具有廣譜抗菌性的新型藥物。第四，細(xì)菌RNAP “開關(guān)區(qū)”新靶點與目前已發(fā)現(xiàn)的RNAP藥物靶點無重合或者交叉，因此可望基于此靶點開發(fā)出的新型抑制劑與現(xiàn)有細(xì)菌RNAP抑制劑無交叉耐藥性，且可抑制耐藥細(xì)菌。這些明顯優(yōu)勢和細(xì)菌RNA聚合酶與抑制劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的成功解析為采用計算機虛擬篩選有效抑制細(xì)菌RNA聚合酶的活性分子提供了可能。
[0005]本發(fā)明選擇細(xì)菌RNA聚合酶的“開關(guān)區(qū)”作為靶標(biāo)，運用計算機輔助藥物設(shè)計的手段對小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的化合物進(jìn)行虛擬篩選，對打分較高、活性較好的化合物進(jìn)行化學(xué)合成和衍生，以及生物活性測試。生活活性測試證明，我們獲得化合物對細(xì)菌的RNA聚合酶具有很好的抑制活性，同時對結(jié)核分枝桿菌(包含耐藥結(jié)核分支桿菌)、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌也具有很好的抑制活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的是提供提供一種結(jié)核分枝桿菌(包含耐藥結(jié)核分支桿菌)、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑制劑，具體涉及式(I )的化合物(簡稱:RNAP-001)在制備抑制結(jié)核分枝桿菌(包含耐藥結(jié)核分支桿菌)、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌的抑制劑中的用途。此化合物購于IBscreen公司，結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物在制備抑制結(jié)核分支桿菌(包含耐藥結(jié)核分支桿菌)、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制劑中的用途，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的抑制結(jié)核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制劑是抑制這三種致病菌(特別是耐藥結(jié)核分支桿菌)或這三種致病菌的RNA聚合酶的活性。
3.權(quán)利要求1的化合物在制備治療由結(jié)核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/4985GK103550217SQ201310528463
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】周魯, 蔡鑫 申請人:四川大學(xué)