米托蒽醌脂質體組合藥物及其大工業(yè)化生產工藝和用途
【專利摘要】本發(fā)明米托蒽醌脂質體組合藥物及其大工業(yè)化制備和用途，其特征是，公開本發(fā)明的米托蒽醌脂質體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；其特征是，本發(fā)明還提供所述組質體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學允許的劑量，制成米托蒽醌脂質體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗腫瘤。
【專利說明】米托蒽醌脂質體組合藥物及其大工業(yè)化生產工藝和用途
[0001] 本申請為享受國內優(yōu)先權申請。在先申請國為中國，在先申請的專利申請?zhí)枮?01010240184. 0,申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴霧干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷凍干燥生產脂質體組合藥物》；本申請又為分案申請，在先申請國為中 國，在先申請的專利申請?zhí)枮?01110212139. 9,申請日為2011年07月28日，名稱為《前列 地爾等脂質體組合藥物及其大工業(yè)化生產工藝和用途》，該專利享受國內優(yōu)先權的在先申 請的專利申請?zhí)枮?01010240184. 0,申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴 霧干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷凍干燥生產脂質體組合藥物》，2013年07月12日， 發(fā)文序號為2013070900958420的《第一次審查意見通知書》中，審查員提出分案申請。
【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產脂質體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是 用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設 備既可大工業(yè)化生產脂質體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產脂質體藥物口服制劑。
【背景技術】
[0003]我國制藥技術，原料藥制備技術和國際先進水平差距僅5年以內，有的已達到或 超過國際先進水平，制劑技術要落后國際先進水平20年?，F(xiàn)大量的是生產二代普通制劑， 而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質體等靶向制劑目前僅處于實驗室研究階段。原因有：
[0004] 1、現(xiàn)有生產、科研制備脂質體藥物技術注射劑與口服制劑配方、工藝、設備不統(tǒng) 一，既浪費資源、能源，投資大，又質量不高，污染環(huán)境。
[0005]2、現(xiàn)有技術中可能使脂質體藥物工業(yè)化生產的方法有：高壓勻質法、超聲波法、有 機溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質法及超聲波法 粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中， 有機溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質量問題；
[0006]3、現(xiàn)有脂質體制備方法使脂質體藥物載體的包封率不能達100%，各批次波動、變 化大；泄漏率大，失去脂質體藥物意義；
[0007]4、生產過程折騰多，耗能費時，設備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導致制劑 質量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0008]5、滅菌、除熱原方法不當，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質體藥物缺乏高 度無菌觀念，致使脂質體藥物在細菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾 乎失去藥用價值；
[0009] 6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標；
[0010] 7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質量標準，有專利也批不了新 藥證書及生產批文，注冊難度很大，時間很長；
[0011] 8、脫離中國實情，從開發(fā)到得到脂質體新藥生產批文，花費近10年時間，耗資 2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)?？梢?，在國家進行醫(yī)療改 革及國家基本藥物制度時期，從已經進入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產品提升到第 四代的脂質體制劑，進行制劑技術創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應，這樣藥品銷量大，投資 回收時間短。達到安全、有效、優(yōu)質、經濟這一基本原則。
【發(fā)明內容】
[0012] 本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術的缺陷。本發(fā)明的主題是：用溶解超濾-噴霧干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設備既可大工業(yè)化生產 脂質體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產脂質體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產脂質體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方 法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。
[0013] 本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明工業(yè)化生產脂質體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下：
[0015] 1、 原料藥 0. 05-0. 20 2、 磷脂)以料 0.50-4.00 3、 抗試劑 0.0〗一0? 06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑 1.00-6. 00 5、 脂質體載藥體分散劑&賦形_ 2. 00-8. 00 6、表Ifif活性劑 0.01-0. 05
[0016] 7、 乙酸： 彡75%濃度（體積比，乙SI:水彡75%，干燥時揮發(fā)至敁）適S: 8、 汴射用磷酸鹽緩沖液 0. 01-0. 05M濃度pH值5. 0-8. 0(千燥時揮K節(jié)盡） 適.S: 9、 注射用水 （+1:燥時押發(fā)至盡） 與注射用嶙_鹽等體積
[0017] 所述原料藥為強脂溶性強或水溶性強特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應口服或注射 劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選：前列地爾與吲達帕胺摩爾數(shù)比1 :30 的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1的組合物，或是氟康唑，或是伏立 康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇 與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元， 或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐 他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依 托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是川芎嗪磷 酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。
[0018] 所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與 多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1一5 :0. 5的組合物。
[0019] 所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。
[0020] 所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，或稱磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，又是抗氧劑，是 二巰丙醇。
[0021] 所述脂質體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。
[0022] 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。
[0023] 脂質體組合藥物的各組份原料都應有國家標準，并且都是藥用注射劑級的國家標 準。既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產業(yè)化開發(fā)。
[0024] 本發(fā)明還提供所述脂質體組合藥物的規(guī)范制備方法：
[0025] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當溶液溫度為20-25 °C時，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% - 8%的分析純氫 氧化鈉溶液調PH值8. 5,將A、B溶液分別經0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、 高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調pH值 為5. 0-8. 0。若是水溶性強的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超 濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經0. 05 y m孔徑以下膜濾過，除去原 料藥溶液中菌、不溶性粒子。原料藥液要求檢驗熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶 液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理。
[0026]2、將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級壓縮空氣（由壓縮機來，室溫）混合噴出，與設備底部進 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風機引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用。
[0027] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重 在I. 0至1. 2的溶液，經過截留分子量1000D的膜超濾，再經0. 05 y m以下孔徑膜濾過，除 去熱原、細菌、不溶性粒子。
[0028] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及 沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設備底部改為引入 無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40°C-65°C溫度下，對 第2步制得的木糖干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之一體積的） 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混 合，呈噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm - 450mm物料(木糖醇）流的最密集處，在沸騰物料 粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔 固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第 一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、 無0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20 分鐘，這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操作，分別進行第二、第三次 兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進行磷脂液與B溶液的交替 包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組 合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰 丙醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對A溶液的干燥 顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。
[0029] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內充 氮氣與罐外壓持平，100轉/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C ;調攪拌轉速為500-700轉 /分鐘，在罐內充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中；加完包衣干燥物后，在罐內充氮氣環(huán)境下，保持溫度60±5°C，并在100轉/分鐘攪拌下 保持60-120分鐘；再在100轉/分鐘攪拌下，把罐內藥液冷卻到30-40°C;再在100轉/分 鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0030] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內，在0. 1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質體藥液。按藥劑學允許該藥 品的劑量分裝脂質體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量為小于0.2%。真空壓塞，乳蓋，檢 驗合格后進庫。制成脂質體載藥體的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑還可配成無菌噴霧 劑。
[0031] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原 料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中 總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉/分鐘攪拌速 度，30-60分鐘內加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮氣下，100 轉/分鐘轉速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干 機組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%。二巰丙醇殘留量為 小于0. 2%。得到脂質體藥物固體，把脂質體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80 -100 目，按藥劑學允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0032] 8、所有操作都應嚴格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進行?？诜苿┮驳冒?注射劑無菌要求進行。
[0033] 本發(fā)明的脂質體藥物，無菌凍干針劑在使用時，當西林瓶內用輸液水化溶解時，磷 脂分散劑把脂質體載藥體迅速分散，并在木糖醇液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒 徑50nm - 150nm范圍單室納米粒徑的脂質體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內形成 150-1000nm粒徑粒子。包封率都在100%。脂質體載藥體分散在輸液中6小時內泄漏率5% 以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室 及多室混合脂質體藥物，提高藥物的治療指數(shù)。
[0034]本發(fā)明的優(yōu)勢有：
[0035] 1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設備既可大工業(yè)化生產脂質體藥物注射劑，又可大工業(yè)化 生產脂質體藥物口服制劑。
[0036] 2、用二代制劑的設備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘 的脂質體藥物從實驗室實施工業(yè)化穩(wěn)定生產。開拓了脂質體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制 備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，在廉 價設備內生產，極大地節(jié)省廠房、設備、人力、時間、能源，也可實現(xiàn)三廢零排放。
[0037] 3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來創(chuàng)新技術突破：以安全、有效、優(yōu)質、經濟這一基本原 貝1J，對發(fā)明藥品從選料開始、到制備過程、到使用最終脂質體藥物分散到輸液中全程對藥品 的無菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是 高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產業(yè)化開發(fā)上市風險小。
[0038] 4、本發(fā)明中的藥品核心技術有：磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術用量，是現(xiàn) 有技術用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強于分散劑木糖醇 的藥物，磷脂對藥物的包封率大大地大于對木糖醇的包封率，包封率達100% ;同時磷脂原 料用量大，存在大量空白脂質體，在體內空白脂質體被巨噬細胞吞噬，使載藥脂質體少被吞 噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質體磷脂膜層中，對脂質體雙分子層起"封堵"，加固作用， 這因為脂質體表面活性劑是鈉鹽，當溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其 鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起"封堵"、加固脂質體 粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加 強脂質體分散成均勻的脂質體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時， 使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分散代替高壓撞擊破碎、超聲波波碎磷脂膜粒子，比高壓撞 擊破碎的磷脂原料粒子小千萬倍，在包衣時木糖醇取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與 木糖醇分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇成為脂質體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇也和 甘露醇樣具有保護脂質體載藥體在冷凍干燥時不被小冰渣破壞的保護作用，但甘露醇在靜 脈滴注時對血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時抗氧化作用，保護谷胱甘肽、磷脂、原料藥 不被氧化，使谷胱甘肽在體內起抗氧化及抗過氧化組用，并保護肝臟不受藥物損害；磷脂材 料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂這飽和磷脂和多烯磷脂酰膽堿組合物制成脂質體穩(wěn)定、泄 漏率低，磷脂對人體無抗原及對肝臟無損害；本發(fā)明的脂質體凍干針劑是制成了脂質體均 勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時，保持脂質體物理及化學性質不變。
[0039] 5、由于上述作用本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率 < 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%，消除了脂質體藥物冰箱儲運、含量及包封率 遞降、泄漏率遞升，有效期短于原料藥的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實用的 四代制劑。
[0040] 6、本發(fā)明制備的脂質體藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷 脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質破碎磷脂粒子要小千萬倍；在包 衣-干燥時溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無數(shù)微小孔層，這比冷凍干燥法形成網 狀結構比表面積要大得多，因為凍干過程中固體中水分子升華揮發(fā)路程比包衣層路程長 千萬倍，使網狀結構溶解凝結；又由于磷脂膜層和木糖醇層是磷脂膜分散劑層，在水化時迅 速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢，比現(xiàn)有技術形成的脂質體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地 形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。
[0041] 7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細胞膜組成物質， 對病菌、病毒細胞、腫瘤細胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料 藥用量僅是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應幾乎沒 有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達100%，并有"封堵"加固脂質體作用 的表面活性劑，所以泄漏率為零。
[0042] 8、本發(fā)明組合藥物的磷脂膜分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又是與表面活性劑 共同控制前脂質體水化時脂質體粒子大小的物質，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表 面張力作用所致。木糖醇可對糖尿病、肝病患者供給能量，是理想的磷脂膜分散劑及賦型 劑。
[0043] 9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時揮 發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時磷脂膜中磷脂是以分子 態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質體載藥體，其中的 二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質體的抗氧劑，在包衣時保護磷脂及藥物。
[0044] 10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時把磷脂分散到水 中，第二在進入PH值4. 0 - 6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結構有機酸，又進入脂質 體雙分脂層中，起到脂質體"封堵"加固作用，第三在脂質體表面起表面活性劑作用。
[0045] 11、本發(fā)明能使脂質體藥物有效期達一年，采用四個有效措施：一是加了抗氧劑， 保護磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護磷脂膜 層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無菌操作，消除細菌對磷脂的腐敗分解，這是 所有現(xiàn)有脂質體口服制劑乃至注射劑技術重大失誤的地方；四是在脂質體分散于輸液中， 有0. 2%的二巰丙醇絡合輸液中金屬離子，使輸液中帶來的金屬離子不會破壞磷脂及脂質 體載藥體，在維生素C-谷胱甘肽-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質體表面活性劑、分散劑共同 作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質體載約體真正過了有 實際使用價值難關。脂質體載藥體分散在輸液中，由于脂質體本身缺陷及輸液的作用下，使 脂質體組合藥物產生質變，也是本發(fā)明彌補現(xiàn)有技術的重大失誤之處。
[0046] 12、本發(fā)明的脂質體藥物在制備過程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經過0.05 孔徑以下的膜濾過(通常注射劑制備都是經〇. 22 y m膜濾過)，使不溶解性粒子粒徑降至允 許值的四分之一，使脂質體水化后粒徑50nm至150nm粒子全為脂質體粒子?？删_測定脂 質體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補現(xiàn)有技術重大失誤的地方。
【具體實施方式】：
[0047] 實施例1
[0048] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0049] 1、料藥M?列地爾.Wji達帕胺 摩爾數(shù)I : 30組介物 0,05 2、 磷脂原料坫人磷脂與多烯講脂酸膽賊 摩爾數(shù)1: 0.5的組介物 0.50 3、 抗H劑足還芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是1:巰丙醇 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑足木糖醇 2.00 6、 表_活性劑是去M膽酸鈉 〇. Oi 7、 乙醇80% (v/v) (+P燥時揮發(fā)至盡） 適 8、 注射川8酸鹽緩沖液〇.(酬pH值5. 0-8. 0 適呋 9、 注射川水 （干燥時揮發(fā)至盡）勾注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0050] 本實施例的規(guī)范制備步驟和方法：
[0051] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當溶液溫度為20-25 °C時，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5%-8%的分析純氫氧化 鈉溶液調PH值8. 5,將A、B溶液分別經0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高 價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調pH值為 5. 0-8. 0。原料溶液要求檢驗熱原及不溶性粒子合格。
[0052] 2、將A溶液在藥用注射劑級噴霧沸騰干燥器中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級壓縮空氣（由壓縮機來，室溫）混合噴出，與設備底部進 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風機引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用。
[0053] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，若原料藥 溶解不理想，可在乙醇中加入少量的二氯甲烷，至原料藥溶解度理想為止，盡量不加及盡量 少加二氯甲烷，制成比重在1. 〇至1. 2的溶液，經過截留分子量1000D的聚四氟乙烯材質膜 超濾，再經0. 05 y m以下孔徑鈦膜濾過，除去熱原、細菌、不溶性粒子。
[0054] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設備底 部改為引入無水、無菌、無油、無0. 001 y m以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40°C-65°C 溫度下，對第2步制得的木糖干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之 一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經壓縮潔凈級別為100級純 氮氣混合，噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm - 450mm物料(果糖與甘露醇組合物）流的最 密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使 溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干 燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液 在無水、無菌、無油、無0. OOl U m以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包 衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操作,分 別進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進行磷 脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水 的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水 份彡1. 0%，殘留的二氯甲烷及乙醇為0%，殘留的二巰丙醇彡0. 2%。
[0055] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內充 氮氣與罐外壓持平，100轉/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調攪拌轉速為500-700轉/ 分鐘，在罐內充氮氣下，在30分鐘-60分鐘內把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內充氮氣環(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉/分鐘攪拌下，把罐內藥液冷卻到30-40°C。再在100轉/分鐘 攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0056] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內，在0. 1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質體藥液。按藥劑學允許該藥 品的劑量分裝脂質體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量小于0. 2%，乙醇及二氯甲烷殘留 都為0%。真空壓塞，乳蓋，檢驗合格后進庫。制成凍干針劑。此凍干針劑可配成無菌噴霧 劑。
[0057] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原料的含 量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內 加熱到50± °C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮氣下，100轉/分鐘轉速，冷 卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機組的冷凍干燥 箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分殘留量小于2%，二巰丙醇殘留量小0. 2%，乙醇及二 氯甲烷殘留為0%。得到脂質體藥物固體，把脂質體藥物固體在100級無菌級別下：粉碎至 80-100目，按藥劑學允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0058] 8、所有操作都應嚴格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進行。口服制劑也得按 注射劑無菌要求進行。
[0059] 實施例2
[0060] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0061] K擬料藥足原料藥AiiI列地爾f#j|達帕胺 摩爾數(shù)1 : 30組IV物 0.20 2、 磷脂原料紀大多爆MMIB堿 摩爾數(shù)5 : 0.5的姐介物 4.00 3、 抗M劑足還原沏谷胱甘肽 0.06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足.......巰丙H 6.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 8.00
[0062] fi、表血活件劑足上'Mm酸_ 〇.〇5 7、 乙鮮：80% (v/v) ( 適.y: 8、 注射州爾!變鹽緩沖液0. 05MpH值5. 0-8. 0 適.5: 9、 注射)ij水 （千燥時揮發(fā)甩盡）勾注射用_酸鹽緩沖液等體積
[0063] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0064] 實施例3
[0065] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0066] 1、 原料藥是前列地爾與_達帕胺 摩爾數(shù)1 ; 30組介物 0,05 2、 磷脂Jifl是大M_il脂與多烯磷脂蠢IIi堿 摩爾數(shù)2: 0, 5的組合物 4. 00 3、 抗氣劑坫還Kiffl咎胱甘肽 0,01 4、 磷脂膜分+態(tài)稀釋劑足-:巰丙醉 6.00 5、 ）指質體載藥體分散劑及獻形劑足木糖醉 2.00 6、 表Iif活忡劑足上MU酸_ 0.05 7、 乙ff 8(?, (v,A〇 ( r.燥時杵:發(fā)+ 傘:私） 適W: 8、 汴射!Uil酸t(yī)t緩沖液（).05M『>丨丨似5. 0-8. 0 適4 9、 注射用水 （r?燥時押發(fā)個:盡）1詔:射川磷ft*緩沖液等體稿
[0067] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0068] 實施例4
[0069] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0070] 1、 ia料藥M it列地爾達帕胺 摩爾數(shù)I : :M)組介物 0,05 2、 磷脂說料M?人磷脂客烯磷脂酸膽堿
[0071] 摩爾數(shù)3 : a 5的組合物 0.50 3、 抗氧劑M還原型咎騰甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是mm:巰丙醇 LOO 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑是木糖_Sf 2.00 6、 表Itf活性劑是去氫膽丨養(yǎng)鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (T-燥吋揮發(fā)至盡） 適量 8、注射丨Ij磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0適量 9、 注射出水 （干燥時揮發(fā)至盡）Ii注射扣磷鹽緩沖液+ 等體積
[0072] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0073] 實施例5
[0074] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0075] 1、 原料藥是_列地爾與_達帕胺 摩爾S 30 I&合物 0.20 2、 磷脂te料M人W:卵》歷1 i多烯磷脂_B? 摩爾*4: 0.5的紐合物 0.50 3、 抗鋮劑嚴還原癱谷騰甘肽 〇. 06 4、 磷脂臟分+態(tài)稀釋劑是二巰M醇 1.00 5、 MMft載變體分散_及》^彡劃ft*糖醇 8.0) 0、表Iff活性荊M+上試m酸ft 0.01 7、 乙? 80? (v/v) ( r?燥時揮犮至盡） i-SM 8、 ft編-州磷ttlfc緩沖液0. 05_ pH値5. 0-8. 0 適M 9、 注射州水 (〒觀靈碰.)與注射州磷緩沖液等體積
[0076] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0077] 實施例6
[0078] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0079] 1、 原料藥足乙氧黃_ 0.05 2、 磷脂原料足大豆卵磷脂勾多烯_脂酰膽堿 摩爾數(shù)5 :0.5的組介物 0.50 3、 抗氧劑足還原型咎胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足.......:巰丙醇 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及tt形劑M木糖醇 2.00 6、 表活性劑是去M膽酸鈉 0. 01 7、 乙_ 80% (v/v) (T燥時揮發(fā)午:盡） 適 8、 注射川磷酸鹽緩沖液（).(刷pll納：5. ()-8. 0 適 9、 汗射丨Ij水 （r?燥時揮發(fā)午.盡）|招謝圯磷*沖*等體積
[0080] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0081] 實施例7
[0082] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0083] 1、說料藥足乙氣則M 0.20 2、 _脂擬料M大w: _fi_脂1 j多烯磷胞酸組堿 摩爾數(shù)1: 0,5的Ilfr物 4,00 3、 抗氣劑足還芥胱甘肽 〇. 06 4、 _脂脫分子態(tài)稀釋劑M :巰內'# 6.00 5、 脂續(xù)體載藥體分散劑及獻形劑足木糖醉 8.00 6、 農_財丨丨劑變鈉 〇. 05 7、 乙辭：《(? (v/v) (r燥時揮發(fā)個:W) JaSM: ?、注 WlIJ磷ft緩沖液 0, _ 倒.5. 0-8. 0 適 W： 9、撲:射川水 （+丨+'燥吋押發(fā)辛.盡）~汴射11)磷緩沖繼等#?
[0084] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0085] 實施例8
[0086] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0087] 1、原料藥足乙氣黃酬 2.00 2、 磷脂擬料M大W:_磷脂^多烯磷脂 摩爾數(shù)2: 0,5的組介物 0.50 3、 抗％1劑M還teffl芥賊甘肽 0,06 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑娃：巰丙醇 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑足木糖Bf 8.00 6、 表Ifil活tl:劑是去MB酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (T?燥時揮發(fā)至以） ^SM 8、 注射丨Ij磷〖駿鹽緩沖液0, 05M pH值5. 0_8. 0 適M 9、 注射〗Ij水 （干燥時揮發(fā)負盡）夂注射)U磷酸ft緩沖液等體賴
[0088] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0089] 實施例9
[0090] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0091] 1、 11 料藥 M 乙 ％1浚#1 1.90 2、 磷脂脫料M大_磷?與多鎌馨雇難膽* 摩爾數(shù)1: 0. 1 _組合物 2. 50 3、 抗氣劑M還)am抒胱甘肽 aw 4、 磷脂膠分子態(tài)稀釋劑足：疏丙Kf 4.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑足木糖醇 6.?) 6、 表面活件劑足去氫E酸鈉 0.03 7、 乙醇80% ( V/V ) ( T?燥時揮發(fā)至盡） 適M 8、 注射用磷?f鹽緩沖液0, 05M pH值5, 0-8, 0 適S 9、 注射用水 （+「?燥時揮發(fā)至盡）與注射用+鱗_鹽緩沖液等體積
[0092] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0093] 實施例10
[0094] 原料藥是脂溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0095] 1、 說料藥處乙氣t_ 0.05 2、 磷脂原料坫人粦脂1 j多烯磷脂ft膽堿 摩爾數(shù)1: (). 1的組介物 0.50 3、 抗H劑足還擬喂芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足1:巰丙醇 1.00 5、 脂質體載藥體分敗劑及賦形劑足木糖醇 2.00 6、 表_活性劑是去M膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (+P燥時揮發(fā)至盡） 適讀 8、 注射川_酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. CH8.0 適凌 9、 注射川水 （干燥時揮發(fā)節(jié)盡）勾注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0096] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例1。
[0097] 以上實施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1 的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩 爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素 磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃苳苷元，或是前列地爾，或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或 是二高-Y _亞麻酸、或是羥基喜樹堿，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是 阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是米托蒽醌。
[0098] 實施例11
[0099] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0100] 1、 1兌料藥足1<托燁利 0.05 2、 磷脂原料足大磷脂勾多烯磷脂酸膽堿
[0101] 摩爾數(shù)〗：（)? 1 _組化物 0.50 3、 抗U劑M還擬mtfMA甘肽 0.01 4、 鱗脂膜分子態(tài)稀釋劑足：巰丙醉 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑足+去+氣膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時揮發(fā)曱盡） 適S: 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05\彳pH值5. 0-8. 0 適M 9、 注射用水 rr?燥時揮發(fā)至盡）與注射用__鹽緩沖液等體積
[0102] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法：
[0103] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當溶液溫度為20-25 °C時，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% - 8%的分析純氫氧化 鈉溶液調PH值8. 5,將A、B溶液分別經0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高 價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調pH值為 5. 0-8. 0。將水溶性強的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾， 除熱原，合并到B溶液中攪拌均勻，再經0.05 孔徑以下膜濾過，除原料藥中菌、除不溶性 粒子。原料藥液要求檢驗熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。
[0104] 2、將A溶液在制備藥用注射劑級噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣（由壓縮機來，室溫）混合噴出，與設備底部進 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風機引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用。
[0105] 3、分別加入磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶 液，經過截留分子量1000D的膜超濾，再經0. 05 y m以下孔徑膜濾過，除去熱原、細菌、不溶 性粒子。
[0106] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設備底 部改為引入無水、無菌、無油、無0. 001 y m以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40°C-65°C 溫度下，對第2步制得的木糖醇干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分 之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經壓縮的潔凈級別為100 級純氮氣混合，噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm - 450mm物料(果糖與甘露醇組合物）流 的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快 地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸 騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一 溶液在無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包 衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操 作，分別進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進 行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是溶于水的原料藥、木糖醇的組 合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰 丙醇彡0. 2%，乙醇殘留量為0%。
[0107] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內充 氮氣與罐外壓持平，100轉/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調攪拌轉速為500-700轉/ 分鐘，在罐內充氮氣下，在30分鐘-60分鐘內把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內充氮氣環(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉/分鐘攪拌下，把罐內藥液冷卻到30-40°C。再在100轉/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0108] 6、在保持藥液溫度在30±5°C范圍內，在0. 1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質體藥液。按藥劑學允許該藥 品的劑量分裝脂質體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量小于0.2%，乙醇殘留量為0%。真 空壓塞，乳蓋，檢驗合格后進庫。制成凍干針劑。此凍干針劑或可配成無菌噴霧劑。
[0109] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的新制備的木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂 原料的含量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中總磷 脂含量在40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉/分鐘攪拌速度， 30-60分鐘內加熱到50±°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮氣下，100轉/ 分鐘轉速，冷卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺冷凍干燥 機組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇殘留量為 0. 2%，乙醇殘留量為0%。得到脂質體藥物固體，把脂質體藥物固體在100級無菌級別下，粉 碎至80-100目，按藥劑學允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0110] 8、所有操作都應嚴格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進行?？诜苿┮驳冒?注射劑無菌要求進行。
[0111] 實施例12
[0112] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0113] 1、）以料藥M+料[:齊利 0.05 2、 磷脂W料坫人脂與多烯磷躕_膽堿 摩爾數(shù)I: 0. 1的tun?物 0.50 3、 抗氣劑坫還Kiffl芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑M :巰丙Sf 1.00 5、 脂質體載藥體分敗劑及獻形劑M木糖齡 2.00 6、 表IM活忡劑足酸鈉 0.01 7、 乙醉8(農（v/v) rr-燥時抑:發(fā):半:以） 適W: 8、 注射州磷酸&緩沖液0. 05M pH似5. 0-8. 0 適 9、 注自+仙水 （丫燥時彳+￥發(fā)令盡）htl謝磷Itft緩沖*等體稿
[0114] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0115] 實施例13
[0116] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0117] 1、）以料藥足利 0.05 2、 磷脂擬料M人W:_磷脂多烯磷脂酸膽誠 摩爾數(shù)1:().丨的組+合物 0.50 3、 抗氣劑足還原型芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足........:巰丙醇 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00
[0118] 6、 農血活忡劑+處上'Mfl酸鈉 0.01 7、 乙? 80*1 (v/v )(干燥時揮發(fā)市盡） 適.M： 8、 注射)Ij磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適M 9、 注射川水 （千燥時揮發(fā)吊盡）勾注射ljj_酸鹽緩沖液等#積
[0119] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0120] 實施例14
[0121] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0122] 1、 原料藥是卡托普利 0,05 2、 磷脂原料是火豆_磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0, I l￥j組合物 0, 50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑足：巰丙醉 1.00 5、 脂質體載藥體分敗劑及賊形劑足木糖醉 2.00 6、 〇.〇1 7、 乙醉 80% <v/++v) ( I'.燥時揮發(fā)牟/ii) JjSM 8、 fK射州磷酸&緩沖液0. 05M pH位5. 0-8. 0 坫M: 9、 找射州水 （簡禮鐘緩沖液等#?
[0123] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0124] 實施例15
[0125] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0126] 1、 ）以料藥M K-托燁利 0.05 2、 磷脂擬料足人4_鱗脂勾名烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 1的組合物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 0.01
[0127] 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑足：巰丙醇 1.00 5、 脂.質體載藥體分敗劑及賦形劑.足木糖爵： 2.00 6、 表面活件.劑M+火試膽酸鈉 0.01 7、 乙醉勝S (v,/v)(丨'?燥時枰發(fā)+C盡） 適M 8、 il?:射Ilj磷酸鹽緩沖液0. 05\1 pll沿5. 0-8. 0 適M: 9、 注射)丨』水 （r?燥時1￥發(fā)+1訴）々注射.⑴磷酸鹽緩沖液等體積
[0128] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0129] 實施例16
[0130] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0131] 1、 擬料藥M硫酸乍鄭霉素 0.05 2、 磷脂擬料足人豆_磷繼與多歸磷?_膽雜 摩爾數(shù)1: 0. I ft<J組合物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷騰甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀I#劑是二巰丙Bf 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及Ilt形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑足*氫膽酸鈉 0.01 7、 乙Bf: 80? (v/v) (丁-燥時揮發(fā)至盡） 適fi 8、 注射用磷f鹽緩沖液0. 05M pH値5. 0-8. 0 適M 9、 注射川水 （千燥時揮發(fā)至盡）U注射W磷|著鹽緩沖液等體積
[0132] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0133] 實施例17
[0134] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0135] 1、 ）以料藥坫硫fll 那苒索 0,05 2、 磷脂原料是火豆W磷脂與多烯_脂Bt膽堿
[0136] 摩爾數(shù)1: 0, 1的組介物 0, 50 3、抗試劑M還擬甩芥胱甘肽 （).〇1 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足：巰丙醇 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑是木糖隱 2.00 6、 表面活性劑足+去氧丨Ifl酸納 〇. 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時揮發(fā)吊盡） 適.5: 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05\1 pH幢5. 0-8. 0 適S 9、 注射用水 （+r-燥時揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0137] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0138] 實施例18
[0139] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0140] 1、 原料藥足硫SI k那霉素 0.05 2、 磷:脂原料是人豆_磷脂與多*磷脂酰膽誠 摩爾數(shù)1: 0. 1的Ii介物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 〇.〇1 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足........:巰丙1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及賦形劑足木糖醇 2.00 6、 表面活性劑足*氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇801 (v/v)(千燥時揮發(fā)蘋盡） 適M 8、 注射用磷:酸鹽緩沖液0. 05M pH值5, 0-8, 0 適M 9、 注射用水 CP燥時揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0141] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0142] 實施例19
[0143] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0144] 1、擬料藥足硫酸k+耶苒索 0.05 2、 磷脂te料足人W._磷脂.U多烯_腦_11堿 摩爾數(shù)〗：0.1的組介物 0.50
[0145] 3、 抗氧劑足還原型咎胱甘肽 0.01 4、 _脂膜分子態(tài)稀釋劑足.......:巰丙醇： 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及獻形劑是木糖鮮 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醉80% (v/v)(干燥時揮發(fā)市盡） 適ft I注射)丨_酸&緩沖液〇. 〇5Mpi丨俄S. ()-8. 0 適M： 9、fl?:射水 （丨'?燥時揮發(fā)個:盡 > 勾法射屬磷酸她緩沖液等體霍
[0146] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0147] 實施例20
[0148] 原料藥是水溶性強的脂質體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0149] 1、 11--葯是硫酸K?那符尜 0.05 2、 《1脂擬料M人W_磷脂1多烯磷脂St膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 1的組fY物 0.50 3、 抗鉍劑M還Kffl+抒胱甘肽 0,01 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑:巰丙醉： 1.00 5、 脂質體載藥體分散劑及獻形劑M水_醉： 2.00 fu農_'活找劑坫太?域Hf唆納 ◎, 01 7、 乙S80% (v/+v)(丨-.燥時抑:發(fā)個D 適M: 8、 注射州磷酸t(yī)t緩沖液a(_pHtfi:5.Oi0iiSM: 9、i+跡刖水 （T?燥時彳￥發(fā)+1W) 1淋射川_變*緩沖液等休?
[0150] 本實施例的規(guī)范制備步驟及方法同實施例11。
[0151] 實施例11至實施例20所述水溶性的原料藥：優(yōu)選更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是 硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟 沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或是美羅培南。
[0152] 技術經濟及質量指標對比
[0153]
【權利要求】
1. 一種米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干 針劑，或米托蒽醌脂質體組合藥物無菌腸溶口服制劑；米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑 凍干針劑和米托蒽醌脂質體組合藥物無菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾數(shù)的配比如 下：
磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂 酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1一5 :0. 5的組合物； 磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙 醇； 脂質體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數(shù)配比的量，作為 米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規(guī)定增加量作為米托蒽醌脂 質體組合藥物無菌腸溶口服制劑用：10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量 和磷酸鹽溶液量都應依大于150nm粒徑的脂質體藥物量而定，是新增加的、超過上述配方 中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質藥物分散于滅菌、除熱原合格的10%新 制備的木糖醇溶液中，測定脂質體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質體藥物總磷脂 原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液 中總磷脂含量在40-80mg/ml ;詳見制備方法的第（7)步； 表面活性劑是去氫膽酸鈉； 米托蒽醌脂質體組合藥物的規(guī)范制備方法： (1)將米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽緩 沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當溶液 溫度為20- 25°C時，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原 分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶 液分別用5% - 8%的分析純氫氧化鈉溶液調pH值8. 5,將A、B溶液分別經0. 05 ii m以下孔 徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8% 的分析純的鹽酸溶液調pH值為5. 0-8. 0 ; (2) 將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機來，室溫，混合噴出，與設備底部進 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣，由引風機引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用； (3) 分別加入脂溶性的原料藥米托蒽醌、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶解 完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶液，經過截留分子量1000D的膜超濾，再經0. 05 y m以下 孔徑膜濾過，除去熱原、細菌、不溶性粒子； (4) 將第（2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及沸 騰干燥常法操作，先將第（3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設備底部改為引入 無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40°C-65°C溫度下，對 第（2)步制得的木糖干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的三分之一體積的 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混 合，呈噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm - 450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒 子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固 體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一 步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無 0. 001 ii m以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分 鐘，這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操作，分別進行第二、第三次兩 種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進行磷脂液與B溶液的交替 包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物 料中殘留水份彡1. 〇%，殘留的二巰丙醇彡〇. 2% ; (5) 在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內充氮 氣與罐外壓持平，100轉/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C;調攪拌轉速為500-700轉/分 鐘，在罐內充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐內充氮氣環(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘；再在100轉/分鐘攪拌下，把罐內藥液冷卻到30-40°C ;再在100轉/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調整藥液PH值5. 0-8. 0 ; (6) 在保持藥液溫度在30±5°C范圍內，在0. 1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 15iim膜濾過第 (5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質體藥液；按藥劑學允許該藥 品的劑量分裝脂質體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量為小于0.2%，真空壓塞，乳蓋，檢 驗合格后進庫；制成脂質體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧 劑； (7) 在100級無菌級別下，將第（6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質藥物顆粒 洗到按第1步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義：1〇%的木糖醇 溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應依大于150nm粒徑的脂質體藥物 量而定，是新增加的、超過配方中的量的10%木糖醇溶液，測定藥液中總磷脂原料的含量， 并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量 在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉/分鐘攪拌速度，30-60分 鐘內加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮氣下，100轉/分鐘轉 速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機組的冷凍 干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ;二巰丙醇殘留量為小于0. 2% ;得 到脂質體藥物固體，把脂質體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學 允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
2. 依權利要求1所述的米托蒽醌質體組合藥物的規(guī)范制備方法，其特征是，制造步驟 中：第（1)步是溶解超濾；第（2)步是噴霧干燥；第（3)步部是分子分散和超濾；第（4)步是 分子分散包衣；第（5)步是水化造粒加抗氧劑；第（6)步是冷凍干燥制凍干針劑；第（7)步 是冷凍干燥制口服制劑；總結為：溶解超濾-噴霧干燥_分子分散包衣-水化制粒-冷凍干 燥的分子分散法的工業(yè)化制備脂質體藥物的方法。
3. 依權利要求1所述的米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，按藥劑學允許的劑量，制 成米托蒽醌脂質體組合藥物的凍干針劑，或再按常法配制成噴霧劑。
4. 依權利要求1所述的米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，米托蒽醌脂質體組合藥 物，是藥劑學允許的米托蒽醌脂質體組合藥物的無菌腸溶口服制劑，或米托蒽醌脂質體組 合藥物無菌栓劑。
5. 依權利要求1所述的米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗腫瘤。
6. 依權利要求1所述的一種米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，其工業(yè)化制造所用 的設備是溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機-沸騰包衣機-冷凍干燥機的組合。
【文檔編號】A61K47/18GK104324001SQ201310524477
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2011年7月28日 優(yōu)先權日:2010年7月29日
【發(fā)明者】蔡海德, 王秀麗, 劉會梅, 張連印 申請人:湖南康都制藥有限公司