辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
【專利摘要】本發(fā)明辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化制備和用途，其特征是，公開本發(fā)明的辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；其特征是，本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于降血壓。
【專利說(shuō)明】辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
[0001] 本申請(qǐng)為享受國(guó)內(nèi)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)。在先申請(qǐng)國(guó)為中國(guó)，在先申請(qǐng)的專利申請(qǐng)?zhí)枮?201010240184. 0,申請(qǐng)日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴霧干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》；本申請(qǐng)又為分案申請(qǐng)，在先申請(qǐng)國(guó)為中 國(guó)，在先申請(qǐng)的專利申請(qǐng)?zhí)枮?01110212139. 9,申請(qǐng)日為2011年07月28日，名稱為《前列 地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途》，該專利享受國(guó)內(nèi)優(yōu)先權(quán)的在先申 請(qǐng)的專利申請(qǐng)?zhí)枮?01010240184. 0,申請(qǐng)日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴 霧干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》，2013年07月12日， 發(fā)文序號(hào)為2013070900958420的《第一次審查意見通知書》中，審查員提出分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是 用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè) 備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
【背景技術(shù)】
[0003] 我國(guó)制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國(guó)際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或 超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國(guó)際先進(jìn)水平20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑， 而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有：
[0004] 1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng) 一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。
[0005] 2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有：高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有 機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法 粒徑可控，但是高能破碎，對(duì)原料藥有破壞；后四種方法對(duì)粒徑不可控且粒徑分布不集中， 有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問(wèn)題；
[0006] 3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動(dòng)、變 化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；
[0007] 4、生產(chǎn)過(guò)程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑 質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0008] 5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無(wú)菌、無(wú)熱原操作難以保障，對(duì)脂質(zhì)體藥物缺乏高 度無(wú)菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾 乎失去藥用價(jià)值；
[0009] 6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；
[0010] 7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒(méi)有國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新 藥證書及生產(chǎn)批文，注冊(cè)難度很大，時(shí)間很長(zhǎng)；
[0011] 8、脫離中國(guó)實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資 2000萬(wàn)元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)?？梢?，在國(guó)家進(jìn)行醫(yī)療改 革及國(guó)家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第 四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資 回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是：用溶解超濾-噴霧干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn) 脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方 法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。
[0013] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下：
[0015] 1、 原料藥 0.05-0.20 2、 磷脂原料 0.50-4. 00 3、 抗氧劑 0.01-0.06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑 1.00-6. 00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑 2. 00-8. 00 6、 表面活性劑 0.01 - 0.05
[0016] 7、 乙醇 >75%濃度（體積比，乙醇：水彡75%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡）適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液 0. 01-0. 05M濃度pH值5. 0-8. 0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 與注射用磷酸鹽等體積
[0017] 所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射 劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選：前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1 :30 的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1的組合物，或是氟康唑，或是伏立 康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇 與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元， 或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐 他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依 托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是川芎嗪磷 酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。
[0018] 所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與 多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5 :0. 5的組合物。
[0019] 所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。
[0020] 所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，或稱磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，又是抗氧劑，是 二巰丙醇。
[0021] 所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。
[0022] 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。
[0023] 脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級(jí)的國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)。既符合國(guó)家GMP規(guī)范，又符合國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。
[0024] 本發(fā)明還提供所述脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法：
[0025]1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5%_8%的分析純氫氧 化鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高 價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為 5. 0-8. 0。若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超 濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過(guò)，除去原 料藥溶液中菌、不溶性粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶 液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理。
[0026] 2、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級(jí)壓縮空氣（由壓縮機(jī)來(lái)，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C -190°C 100級(jí)潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0027] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重 在I. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過(guò)，除 去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。
[0028] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸 騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入無(wú) 水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C溫度下，對(duì)第2 步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之一體積的）磷脂 乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌希?呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇）流的最密集處，在沸騰物料粒子 表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體 包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步 制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú) 0. OOliim以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分 鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩 種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包 衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組合 物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰丙 醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對(duì)A溶液的干燥顆 粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。
[0029] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn) /分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60±5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下 保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C;再在100轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0030] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過(guò) 第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。真空壓塞，乳蓋，檢 驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑還可配成無(wú)菌噴霧 劑。
[0031] 7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原 料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中 總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速 度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00 轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)凍干 機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%。二巰丙醇?xì)埩袅繛?小于0. 2%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100 目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。
[0032] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒?注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行。
[0033] 本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物，無(wú)菌凍干針劑在使用時(shí)，當(dāng)西林瓶?jī)?nèi)用輸液水化溶解時(shí)，磷 脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒 徑50nm-150nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成 150-1000nm粒徑粒子。包封率都在100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時(shí)內(nèi)泄漏率5% 以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室 及多室混合脂質(zhì)體藥物，提高藥物的治療指數(shù)。
[0034] 本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)有：
[0035] 1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化 生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
[0036] 2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘 的脂質(zhì)體藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制 備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，在廉 價(jià)設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，極大地節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時(shí)間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。
[0037] 3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來(lái)創(chuàng)新技術(shù)突破：以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原 貝1J，對(duì)發(fā)明藥品從選料開始、到制備過(guò)程、到使用最終脂質(zhì)體藥物分散到輸液中全程對(duì)藥品 的無(wú)菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是 高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開發(fā)上市風(fēng)險(xiǎn)小。
[0038] 4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有：磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn) 有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑木糖醇 的藥物，磷脂對(duì)藥物的包封率大大地大于對(duì)木糖醇的包封率，包封率達(dá)100% ;同時(shí)磷脂原 料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞 噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對(duì)脂質(zhì)體雙分子層起"封堵"，加固作用， 這因?yàn)橹|(zhì)體表面活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其 鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進(jìn)入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起"封堵"、加固脂質(zhì)體 粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加 強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)， 使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分散代替高壓撞擊破碎、超聲波波碎磷脂膜粒子，比高壓撞 擊破碎的磷脂原料粒子小千萬(wàn)倍，在包衣時(shí)木糖醇取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與 木糖醇分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇也和 甘露醇樣具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用，但甘露醇在靜 脈滴注時(shí)對(duì)血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)谷胱甘肽、磷脂、原料藥 不被氧化，使谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過(guò)氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材 料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂這飽和磷脂和多烯磷脂酰膽堿組合物制成脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄 漏率低，磷脂對(duì)人體無(wú)抗原及對(duì)肝臟無(wú)損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均 勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。
[0039] 5、由于上述作用本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率 < 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%，消除了脂質(zhì)體藥物冰箱儲(chǔ)運(yùn)、含量及包封率 遞降、泄漏率遞升，有效期短于原料藥的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的 四代制劑。
[0040] 6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷 脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬(wàn)倍；在包 衣-干燥時(shí)溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無(wú)數(shù)微小孔層，這比冷凍干燥法形成網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)比表面積要大得多，因?yàn)閮龈蛇^(guò)程中固體中水分子升華揮發(fā)路程比包衣層路程長(zhǎng) 千萬(wàn)倍，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)溶解凝結(jié)；又由于磷脂膜層和木糖醇層是磷脂膜分散劑層，在水化時(shí)迅 速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢(shì)，比現(xiàn)有技術(shù)形成的脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地 形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。
[0041] 7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)， 對(duì)病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料 藥用量?jī)H是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒(méi) 有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達(dá)100%，并有"封堵"加固脂質(zhì)體作用 的表面活性劑，所以泄漏率為零。
[0042] 8、本發(fā)明組合藥物的磷脂膜分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又是與表面活性劑 共同控制前脂質(zhì)體水化時(shí)脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表 面張力作用所致。木糖醇可對(duì)糖尿病、肝病患者供給能量，是理想的磷脂膜分散劑及賦型 劑。
[0043] 9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時(shí)揮 發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時(shí)磷脂膜中磷脂是以分子 態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，其中的 二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時(shí)保護(hù)磷脂及藥物。
[0044] 10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時(shí)把磷脂分散到水 中，第二在進(jìn)入PH值4. 0-6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機(jī)酸，又進(jìn)入脂質(zhì)體 雙分脂層中，起到脂質(zhì)體"封堵"加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。
[0045] 11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體藥物有效期達(dá)一年，采用四個(gè)有效措施：一是加了抗氧劑， 保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜 層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無(wú)菌操作，消除細(xì)菌對(duì)磷脂的腐敗分解，這是 所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中， 有0. 2%的二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來(lái)的金屬離子不會(huì)破壞磷脂及脂質(zhì) 體載藥體，在維生素C-谷胱甘肽-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同 作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載約體真正過(guò)了有 實(shí)際使用價(jià)值難關(guān)。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液的作用下，使 脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的重大失誤之處。
[0046] 12、本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物在制備過(guò)程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過(guò)0.05 孔徑以下的膜濾過(guò)(通常注射劑制備都是經(jīng)〇. 22 y m膜濾過(guò))，使不溶解性粒子粒徑降至允 許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至150nm粒子全為脂質(zhì)體粒子。可精確測(cè)定脂 質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
【具體實(shí)施方式】：
[0047] 實(shí)施例1
[0048] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0049] 1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺 摩爾數(shù)1 : 30組合物 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 5的組合物 0. 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2 00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pli值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0050] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟和方法：
[0051] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5%-8%的分析純氫氧化 鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高 價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為 5. 0-8. 0。原料溶液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格。
[0052] 2、將A溶液在藥用注射劑級(jí)噴霧沸騰干燥器中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級(jí)壓縮空氣（由壓縮機(jī)來(lái)，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C -190°C 100級(jí)潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0053] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，若原料藥 溶解不理想，可在乙醇中加入少量的二氯甲烷，至原料藥溶解度理想為止，盡量不加及盡量 少加二氯甲烷，制成比重在1. 〇至1. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的聚四氟乙烯材質(zhì)膜 超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑鈦膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。
[0054] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機(jī)中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底 部改為引入無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 y m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C 溫度下，對(duì)第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之 一體積的）磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮潔凈級(jí)別為100級(jí) 純氮?dú)饣旌希瑖婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(果糖與甘露醇組合物）流的最 密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使 溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干 燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液 在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. OOl U m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，?衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作,分 別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷 脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水 的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水 份彡1. 0%，殘留的二氯甲烷及乙醇為0%，殘留的二巰丙醇彡0. 2%。
[0055] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/ 分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘 攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0056] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過(guò) 第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?. 2%，乙醇及二氯甲烷殘留 都為0%。真空壓塞，乳蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成凍干針劑。此凍干針劑可配成無(wú)菌噴霧 劑。
[0057] 7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含 量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi) 加熱到50± °C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷 卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍干燥 箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分殘留量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃?. 2%，乙醇及二 氯甲烷殘留為0%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下：粉碎至 80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。
[0058] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒?注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行。
[0059] 實(shí)施例2
[0060] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0061] 1、原料藥是原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺 摩爾數(shù)1 :30組合物 0.20 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多煉磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)5 : 0.5的組合物 4.00 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0 06
[0062] 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 6.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 8.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.05 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0063] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0064] 實(shí)施例3
[0065] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0066] 1、 原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺 摩爾數(shù)1 :30組合物 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)2: 0. 5的組合物 4 00 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 6.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.05 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0067] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0068]實(shí)施例4
[0069] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0070] 1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0071] 摩爾數(shù)1 :30組合物 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)3 :0. 5的組合物 0. 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0072] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0073] 實(shí)施例5
[0074] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0075] 1、 原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺 摩爾數(shù)1 :30組合物 0 20 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)4: 0.5的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 8 00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0076] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0077] 實(shí)施例6
[0078] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0079] 1、 原料藥是乙氧黃酮 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)5 : 0,5的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0. 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0080] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0081] 實(shí)施例7
[0082] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0083] 1、 原料藥是乙氧黃酮 0 20 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 5的組合物 4. 00 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 6.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 8.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.05 7、 乙醇80% (V/V)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0084] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0085] 實(shí)施例8
[0086] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0087] 1、原料藥是乙氧黃酮 2 00 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)2: 0.5的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 8.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0088] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0089] 實(shí)施例9
[0090] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0091] 1、 原料藥是乙氧黃酮 1 90 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 2.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.04 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 4.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 6.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0. 03 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8 0 適量
[0092] 9、注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0093] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0094] 實(shí)施例10
[0095] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0096] 1、 原料藥是乙氧黃酮 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （千燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0097] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0098] 以上實(shí)施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1 的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩 爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素 磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃芩苷元，或是前列地爾，或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或 是二高-Y _亞麻酸、或是羥基喜樹堿，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是 阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是米托蒽醌。
[0099] 實(shí)施例11
[0100] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0101] 1、 原料藥是卡托普利 0.05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0102] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法：
[0103] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5%-8%的分析純氫氧化 鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高 價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為 5. 0-8. 0。將水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾， 除熱原，合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過(guò)，除原料藥中菌、除不溶性 粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。
[0104] 2、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣（由壓縮機(jī)來(lái)，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C -190°C 100級(jí)潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0105] 3、分別加入磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶 液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶 性粒子。
[0106] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機(jī)中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底 部改為引入無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 y m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬鳎?0°C -65°C 溫度下，對(duì)第2步制得的木糖醇干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分 之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100 級(jí)純氮?dú)饣旌希瑖婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(果糖與甘露醇組合物）流的 最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地 使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰 干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶 液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)〇. 001 U m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣?包衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作， 分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行 磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是溶于水的原料藥、木糖醇的組合 物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰丙 醇彡0. 2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。
[0107] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/ 分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0108] 6、在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合拢?. 15iim膜濾過(guò) 第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?.2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。真 空壓塞，乳蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成凍干針劑。此凍干針劑或可配成無(wú)菌噴霧劑。
[0109] 7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的新制備的木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂 原料的含量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷 脂含量在40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度， 30-60分鐘內(nèi)加熱到50±°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/ 分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)冷凍干燥 機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛?0. 2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉 碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。
[0110] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒?注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行。
[0111] 實(shí)施例12
[0112] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0113] 1、 原料藥是卡托普利 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 1的組合物 0. 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0. 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0114] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0115] 實(shí)施例13
[0116] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0117] 1、 原料藥是卡托普利 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 1的組合物 0 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01
[0118] 4、 磺脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0119] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0120] 實(shí)施例14
[0121] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0122] 1、 原料藥是卡托普利 0 05 2、 鱗脂原料是大豆卵鱗脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 1的組合物 0. 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0123] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0124] 實(shí)施例15
[0125] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0126] 1、 原料藥是卡托普利 （)n5 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
[0127] 摩爾數(shù)1: 0.丨的組合物 0. 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8.0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0128] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0129] 實(shí)施例16
[0130] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0131] 1、 原料藥是硫酸卡那霉素 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0. 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0132] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0133] 實(shí)施例17
[0134] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0135] 1、 原料藥是硫酸卡那霉素 O 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0136] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0137] 實(shí)施例18
[0138] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0139] 1、 原料藥是硫酸卡那霉素 0 05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.丨的組合物 0. 50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2 00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0140] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0141] 實(shí)施例19
[0142] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0143] 1、原料藥是硫酸卡那霉素 0 05
[0144] 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 0,50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0145] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0146] 實(shí)施例20
[0147] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0148] 1、 原料藥是硫酸卡那霉素 0.05 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0.1的組合物 0.50 3、 抗氧劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表面活性劑是去氫膽酸鈉 0. 01 7、 乙醇80% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適量 8、 注射用磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適量 9、 注射用水 （干燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0149] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0150] 實(shí)施例11至實(shí)施例20所述水溶性的原料藥：優(yōu)選更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是 硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟 沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或是美羅培南。
[0151] 技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對(duì)比
[0152]
【權(quán)利要求】
1. 一種辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干 針劑，或辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物無(wú)菌腸溶口服制劑；辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑 凍干針劑和辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物無(wú)菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾數(shù)的配比如 下：
磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂 酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5 :0. 5的組合物； 磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙 醇； 脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數(shù)配比的量，作為 一種辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規(guī)定增加量作為一種辛 伐他汀脂質(zhì)體組合藥物無(wú)菌腸溶口服制劑用：1〇%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑， 木糖醇量和磷酸鹽溶液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過(guò) 上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質(zhì)藥物分散于滅菌、除熱原合格 的10%新制備的木糖醇溶液中，測(cè)定脂質(zhì)體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質(zhì)體藥 物總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到 控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ;詳見制備方法的第（7)步； 表面活性劑是去氫膽酸鈉； 辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法： (1)將辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽緩 沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°c蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液 溫度為20- 25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原 分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶 液分別用5% - 8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 ii m以下孔 徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8% 的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ; (2) 將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣，由壓縮機(jī)來(lái)，室溫，混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C -190°C 100級(jí)潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用； (3) 分別加入脂溶性的原料藥辛伐他汀、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶解 完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下 孔徑膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子； (4) 將第（2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸 騰干燥常法操作，先將第（3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為引入 無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C溫度下，對(duì) 第（2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的三分之一體積的 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣?合，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒 子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固 體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一 步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、 無(wú)0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20 分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次 兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進(jìn)行磷脂液與B溶液的交 替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥 物料中殘留水份彡1. 〇%，殘留的二巰丙醇彡〇. 2% ; (5) 在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮 氣與罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分 鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ; (6) 在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過(guò)第 (5)步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%，真空壓塞，乳蓋，檢 驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無(wú)菌噴霧 劑； (7)在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第（6)步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒 洗到按第1步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義：1〇%的木糖醇 溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物 量而定，是新增加的、超過(guò)配方中的量的10%木糖醇溶液，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量， 并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量 在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分 鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn) 速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍 干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ;二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2% ;得 到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué) 允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。
2. 依權(quán)利要求1所述的辛伐他汀質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法，其特征是，制造步驟 中：第（1)步是溶解超濾；第（2)步是噴霧干燥；第（3)步部是分子分散和超濾；第（4)步是 分子分散包衣；第（5)步是水化造粒加抗氧劑；第（6)步是冷凍干燥制凍干針劑；第（7)步 是冷凍干燥制口服制劑；總結(jié)為：溶解超濾-噴霧干燥_分子分散包衣-水化制粒-冷凍干 燥的分子分散法的工業(yè)化制備脂質(zhì)體藥物的方法。
3. 依權(quán)利要求1所述的辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制 成辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或再按常法配制成噴霧劑。
4. 依權(quán)利要求1所述的辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥 物，是藥劑學(xué)允許的辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌腸溶口服制劑，或辛伐他汀脂質(zhì)體組 合藥物無(wú)菌栓劑。
5. 依權(quán)利要求1所述的辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于降血壓。
6. 依權(quán)利要求1所述的一種辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其工業(yè)化制造所用 的設(shè)備是溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-冷凍干燥機(jī)的組合。
【文檔編號(hào)】A61K47/20GK104323997SQ201310522252
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年7月29日
【發(fā)明者】蔡海德, 王秀麗, 劉會(huì)梅, 張連印 申請(qǐng)人:湖南康都制藥有限公司