一種替卡格雷緩釋制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含由替卡格雷、藥用緩釋材料與其他藥用輔料組成的緩釋制劑。該緩釋制劑分為速釋和緩釋兩部分，可以是經(jīng)雙部分壓片機(jī)壓制成的雙部分片，或是由緩釋藥物做片芯、速釋藥物作外部分包衣的片劑，或是由速釋和緩釋兩部分組成的緩釋膠囊劑。本發(fā)明的緩釋制劑即能使藥物起效迅速，又能長時間維持藥物的有效濃度，具有更理想的治療效果。
【專利說明】一種替卡格雷緩釋制劑【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種替卡格雷緩釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]替卡格雷(Ticagrelor ；曾用代號:ADZ6140，ARC126532，也有翻譯為替格瑞洛)，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇，英文化學(xué)名稱:(lS，2S，3R，5S)-3-(7-((lR，2S)-2-(3，4-difIuorophenyI)cyclopropylamino)-5-propylthio-3H-[1,2,3]triazolo[4,5_d]pyrimidin-3-yl) -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol ;分子式:C23H28F2N6O4S ;分子量:522.574 ;CAS登記號:274693-27-5是由英國阿斯利康制藥公司(AstraZeneca)研制開發(fā)的一種新的治療急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的藥物,該藥于2011年7月20日被美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Brilinta。
[0003]雖替卡格雷半衰期僅有12小時。在12小時后，血濃度就降至一半。為維持藥效，就要維持血濃度，因而每天須服藥2次。這對依從性不佳的患者是一種挑戰(zhàn)。實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，約20%接受氯吡格雷治療的患者沒有遵從醫(yī)囑服藥，這些患者在使用替卡格雷時更不可能嚴(yán)格按照規(guī)定劑量服用，直接停藥很可能增加患者急性血栓形成的風(fēng)險，導(dǎo)致心?；蛑酗L(fēng)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]因此，本發(fā)明的目的在于提供一種替卡格雷緩釋制劑，本發(fā)明的另一目的是提供相應(yīng)的替卡格雷緩釋制劑的制備方法。
[0005]替卡格雷緩釋制劑包括:緩釋片，緩釋膠囊，緩釋顆粒等劑型；
[0006]替卡格雷緩釋制劑包括:速釋部分和緩釋部分；
[0007]本發(fā)明的替卡格雷在速釋部分、緩釋部分中的重量范圍是:替卡格雷在速釋部分中為IOmg-1OOmg ;替卡格雷在緩釋部分中為50mg_180mg ；
[0008]本發(fā)明的替卡格雷速釋部分含有至少一種高分子聚合物為緩釋骨架材料，優(yōu)選羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物等。
[0009]本發(fā)明的替卡格雷速釋部分含有至少一種藥用輔料作填充劑，優(yōu)選乳糖，甘露醇，微晶纖維素或磷酸氫鈣。
[0010]緩釋制劑可優(yōu)選少量微粉硅膠作助流劑，
[0011]本發(fā)明的替卡格雷緩釋制劑含有少量潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸。
[0012]本發(fā)明的替卡格雷緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟:速釋部分的制備方法、緩釋部分的制備方法。
[0013]制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，60°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為速釋部分顆粒；將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為緩釋部分顆粒；在雙層壓片機(jī)上制備此替卡格雷的雙層緩釋片。
[0014]制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂壓片作為緩釋部分；將速釋部分中的羥丙甲纖維素配成5%水溶液，將主藥加入并使其混懸均勻，利用包衣設(shè)備將速釋部分包裹在緩釋部分上。
[0015]制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥與乳糖、微晶纖維素混合均勻，將羥丙甲纖維素配成3%的水溶液作為粘合劑，用擠出滾圓設(shè)備制備速釋微丸；將緩釋部分中的主藥與羥丙甲纖維素、微晶纖維素混合均勻，用70%乙醇作為粘合劑，用擠出滾圓設(shè)備制備緩釋微丸；將兩種微丸分別包薄膜衣，混勻后裝入膠囊。
[0016]本發(fā)明的替卡格雷緩釋制劑，其中的替卡格雷可以制備為替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
[0017]本發(fā)明中替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，也可以是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物置于膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照替卡格雷與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的重量比1: 3~10的范圍，將替卡格雷加入上述糊狀物中，研磨I~5小時，得均一的粘稠糊狀物，過濾，冷凍干燥，即得替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
[0018]替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物，具有水溶性好、刺激性小的特點(diǎn)。經(jīng)測定在25°C時，替卡格雷羥丙基-環(huán)糊精包合物在水中的溶解度達(dá)112mg/100ml，克服了替卡格雷不能制備水溶性制劑的缺點(diǎn)，由于提高了水溶性，用其制備的固體制劑具有崩解快、溶出好、生物利用度高的特點(diǎn)，更利于臨床應(yīng)用。
[0019]本發(fā)明提供的替卡格雷緩釋片系統(tǒng)配方及其制備方法，制成一口服緩釋制劑產(chǎn)品，使得替卡格雷在口服后，在人體腸道系統(tǒng)中緩慢釋放，維持血藥濃度，從而使得每天服用一次本緩釋制劑產(chǎn)品即可維持一天的血藥濃度。
實(shí)施例:
[0020]實(shí)施例1:替卡格雷緩釋片的制備
[0021]
【權(quán)利要求】
1.本發(fā)明涉及一種替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:包括:速釋部分和緩釋部分。
2.本發(fā)明涉及一種替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:包括:速釋部分和緩釋部分； 本發(fā)明的替卡格雷在速釋部分、緩釋部分中的重量范圍是:替卡格雷在速釋部分中為10mg-100mg ;替卡格雷在緩釋部分中為50mg-180mg ； 速釋部分含有至少一種高分子聚合物為緩釋骨架材料，優(yōu)選羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物等； 替卡格雷速釋部分含有至少一種藥用輔料作填充劑，優(yōu)選乳糖，甘露醇，微晶纖維素或磷酸氫鈣； 選少量微粉硅膠作助流劑， 選少量硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸作潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:包括如下步驟:速釋部分的制備方法、緩釋部分的制備方法； 制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，60°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為速釋部分顆粒；將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為緩釋部分顆粒；在雙層壓片機(jī)上制備此替卡格雷的雙層緩釋片。 制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂壓片作為緩釋部分；將速釋部分中的羥丙甲纖維素配成5%水溶液，將主藥加入并使其混懸均勻，利用包衣設(shè)備將速釋部分包裹在緩釋部分上。 制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥與乳糖、微晶纖維素混合均勻，將羥丙甲纖維素配成3%的水溶液作為粘合劑，用擠出滾圓設(shè)備制備速釋微丸；將緩釋部分中的主藥與羥丙甲纖維素、微晶纖維素混合均勻，用70%乙醇作為粘合劑，用擠出滾圓設(shè)備制備緩釋微丸；將兩種微丸分別包薄膜衣，混勻后裝入膠囊。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:其中的替卡格雷可以制備為替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物； 本發(fā)明中替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，也可以是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物置于膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照替卡格雷與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的重量比1:3~10的范圍，將替卡格雷加入上述糊狀物中，研磨1~5小時，得均一的粘稠糊狀物，過濾，冷凍干燥，即得替卡格雷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于: 速釋部分(每片)
6.根據(jù)權(quán)利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:速釋部分(每片)替卡格雷70mg羥丙甲纖維素 20mg緩釋部分(每片)
7.根據(jù)權(quán)利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:速釋部分(每粒)
8.根據(jù)權(quán)利要求4的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:速釋部分(每片)
9.根據(jù)權(quán)利要求4的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:
10.根據(jù)權(quán)利要求4的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:
【文檔編號】A61K9/16GK103520164SQ201310522017
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】程剛 申請人:程剛