用于預(yù)防或治療骨和關(guān)節(jié)疾病的組合物及制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防骨和關(guān)節(jié)疾病的組合物，包含D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮，所述D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮的重量比依次為：2.5～5.0：1.6～4.0：0.2～1.0。本發(fā)明還提供了該組合物的制備方法。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的組合物具有顯著的補(bǔ)鈣功效和雌激素樣作用，能有效抑制破骨細(xì)胞功能防治療骨質(zhì)疏松癥；同時(shí)本發(fā)明的組合物還具有刺激軟骨細(xì)胞生成蛋白多糖，提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力，有效預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)病。
【專利說明】用于預(yù)防或治療骨和關(guān)節(jié)疾病的組合物及制備方法及應(yīng)用
[0001]本發(fā)明為申請(qǐng)?zhí)?00910092158.5的分案申請(qǐng)；
[0002]原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為:2009.09.02 ；
[0003]原申請(qǐng)的發(fā)明名稱為:一種用于預(yù)防或治療骨和關(guān)節(jié)疾病的組合物及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療骨和關(guān)節(jié)疾病的組合物及其制備方法，特別是涉及一種用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨性關(guān)節(jié)病的保健組合物及其制備方法以及用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨性關(guān)節(jié)病的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0005]骨和關(guān)節(jié)疾病包括骨質(zhì)疏松癥和骨性關(guān)節(jié)病。
[0006]骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。
[0007]引起骨質(zhì)丟失的因素十分復(fù)雜的，近年來研究認(rèn)為與內(nèi)分泌因素如性激素(雌激素和睪酮)分泌減少，致使骨吸收增加；鈣調(diào)節(jié)激素分泌失調(diào)致使骨代謝紊亂；以及營養(yǎng)缺乏致使蛋白質(zhì)，鈣，磷、維生素及微量元素?cái)z入不足；戶外運(yùn)動(dòng)減少以及維生素D受體(VDR)基因變異等因素密切相關(guān)。
[0008]骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)按照英文直譯是“多孔的骨”,形象地表述了發(fā)生骨質(zhì)疏松癥后骨形態(tài)的改變。隨 著人口老齡化進(jìn)程的加速，骨質(zhì)疏松癥在人群中的發(fā)生比例不斷升高。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，我國骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患者高達(dá)8000~9000萬人。目前，世界各地約有兩億名婦女患有骨質(zhì)疏松癥，其中年過半百的婦女中，每兩人就有一人得此病癥。在美國，約有800萬女性和200萬男性骨質(zhì)疏松癥患者，1800萬人骨密度偏低，每年因骨質(zhì)疏松癥引發(fā)的骨折達(dá)1500萬例，其中骨質(zhì)疏松性髖骨骨折約有30萬例，僅此I項(xiàng)的治療費(fèi)用每年高達(dá)9億美元。在加拿大，有1400萬人患有骨質(zhì)疏松癥，每年用于診治骨質(zhì)疏松癥骨折的醫(yī)療費(fèi)用約13億加元。澳大利亞每年用于治療骨質(zhì)疏松癥引致骨折的醫(yī)療費(fèi)用大約10億澳元，60歲以上的澳大利亞婦女中60%患有骨質(zhì)疏松癥。據(jù)澳洲悉尼大學(xué)骨骼與關(guān)節(jié)研究所教授菲立桑布魯克統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有170萬人髖部骨折，隨著人口老化，到2025年，每年髖部骨折的病例將增至400萬。
[0009]骨性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)病)是一種慢性退行性關(guān)節(jié)疾病。常用的同義詞很多，如骨關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎、軟骨軟化性關(guān)節(jié)病等。骨性關(guān)節(jié)病可發(fā)生在身體各個(gè)部位的關(guān)節(jié)，包括膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱關(guān)節(jié)(包括頸椎、腰椎)、手關(guān)節(jié)(包括腕、掌、指關(guān)節(jié))、足關(guān)節(jié)(包括踝關(guān)節(jié)、趾關(guān)節(jié))、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等。人們常說的頸椎病、腰椎間盤突出、髕骨軟化癥、腰椎肥大、骨質(zhì)增生(骨刺)等均為骨關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)病雖然痛在關(guān)節(jié)，其根本原因卻是關(guān)節(jié)軟骨(關(guān)節(jié)保護(hù)墊)的退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生所致，由于關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退化、變薄、磨損，導(dǎo)致關(guān)節(jié)處的骨骼直接摩擦而繼發(fā)的骨損傷性病變。骨關(guān)節(jié)病的影像學(xué)顯示關(guān)節(jié)邊緣有骨贅形成，關(guān)節(jié)間隙變窄，骨端變形，關(guān)節(jié)面出現(xiàn)凹凸不平或骨質(zhì)增生。除此之外，風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、股骨頭壞死等原發(fā)性關(guān)節(jié)病變也會(huì)波及關(guān)節(jié)軟骨，所以也會(huì)繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)病。
[0010]骨性關(guān)節(jié)病在關(guān)節(jié)使用較多負(fù)重量較大的老年人、過度肥胖、運(yùn)動(dòng)員等人群中常見，是發(fā)病率高且比較難治的一種慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病，特別是老年女性的常見疾病。在我國，關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病率相當(dāng)高，據(jù)中國中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕類疾病專業(yè)委員會(huì)流行病學(xué)調(diào)查，約有27%的人存在不同程度的關(guān)節(jié)病痛，50歲以上的發(fā)病率達(dá)到60%以上。目前的關(guān)節(jié)炎患者已超過I億，而且有年輕化的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響著人們的健康和生活質(zhì)量。
[0011]防治骨質(zhì)疏松癥已成為我國當(dāng)前亟待解決的問題之一，積極研制具有良好預(yù)防骨質(zhì)疏松癥效果的產(chǎn)品是符合人們?nèi)找嬖鲩L的對(duì)于健康的需求。近年來，國內(nèi)外熱門的課題之一是通過補(bǔ)鈣來防治骨質(zhì)疏松癥。
[0012]鈣有多種生理作用，如構(gòu)成支持身體的骨骼和牙齒，維護(hù)神經(jīng)與肌肉的正?；顒?dòng)，促進(jìn)某些酶的活性，參與血液凝固過程等，特別是對(duì)兒童生長發(fā)育及其重要。缺鈣會(huì)引起一系列的臨床病癥，如兒童的佝僂病、雞胸，成年人的軟骨病，骨質(zhì)疏松，腿腳抽筋等。
[0013]目前市售的鈣制劑有200余種，按其化學(xué)成分可分為十余種，如碳酸鈣、氧化鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣等。文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)充碳酸鈣制劑可使跟骨骨量增加，提高肌體骨骼密度，防止老年性骨質(zhì)疏松。動(dòng)物試驗(yàn)證明，碳酸鈣與生物鈣對(duì)骨質(zhì)疏松都有一定的預(yù)防作用，而碳酸鈣更加經(jīng)濟(jì)合理。碳酸鈣早已錄入英、美藥典，在臨床上一直用作補(bǔ)鈣制劑。氧化鈣呈強(qiáng)堿性(pH > 12)，在胃中必然要消耗大量的胃酸，不僅影響食物消化而且還會(huì)對(duì)胃產(chǎn)生刺激作用；磷酸氫鈣和磷酸鈣同屬于難溶性的無機(jī)鹽類，需在胃酸的作用下才能夠被溶解；氯化鈣由于其溶水性好，一度用于應(yīng)急狀態(tài)下注射補(bǔ)鈣，但由于其副作用較大現(xiàn)已被淘汰；乳酸鈣會(huì)增加體內(nèi)乳酸根的攝入容易造成機(jī)體疲勞，因此不宜長期服用；葡萄糖酸鈣是一種常用的補(bǔ)鈣劑，但糖尿病患者不宜服用。
[0014]異黃酮是黃酮類化·合物中的一種,主要存在于豆科植物中，大豆異黃酮是大豆生長中形成的次級(jí)代謝產(chǎn)物。由于是從植物提取，與雌激素有相似結(jié)構(gòu)，因此稱為植物雌激素，發(fā)揮雌激素樣作用。大豆異黃酮的作用強(qiáng)度較雌激素弱而緩和，因而在體內(nèi)發(fā)揮抑制和協(xié)同的雙向調(diào)節(jié)功效:當(dāng)人體內(nèi)雌激素水平偏低時(shí)，異黃酮占據(jù)雌激素受體，發(fā)揮弱雌激素效應(yīng)，表現(xiàn)出提高雌激素水平的作用；當(dāng)人體內(nèi)雌激素水平過高時(shí)，異黃酮以“競(jìng)爭”方式占據(jù)受體位置，發(fā)揮弱雌激素效應(yīng)，因而從總體上表現(xiàn)為降低體內(nèi)雌激素水平的作用。免疫學(xué)研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確認(rèn)大豆異黃酮具有明顯的預(yù)防骨質(zhì)疏松的效果，特別是對(duì)于停經(jīng)后的婦女由于卵巢功能衰退雌激素水平下降，破骨細(xì)胞活性增加造成的骨質(zhì)疏松，補(bǔ)充大豆異黃酮更具獨(dú)特作用。大豆異黃酮不僅與破骨細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合，降低其活性，而且還有阻止破骨細(xì)胞酸的分泌，使骨質(zhì)流失減少。此外大豆異黃酮還能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)鈣的利用，從而增強(qiáng)了補(bǔ)鈣制劑的功效。
[0015]氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，是合成關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中蛋白多糖的前體物質(zhì)，可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，蛋白多糖可抑制某些可損害關(guān)節(jié)軟骨的酶(如膠原酶和磷脂酶A2)，抑制損傷細(xì)胞的超氧化物自由基的產(chǎn)生，防止皮質(zhì)激素及某些非留體類抗炎藥對(duì)軟骨細(xì)胞的損害，減少損傷細(xì)胞的內(nèi)毒素因子的釋放。通過上述作用，促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，緩解骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，阻止骨性關(guān)節(jié)炎病程的發(fā)展。
[0016]已上市的氨基葡萄糖有硫酸氨基葡萄糖和鹽酸氨基葡萄糖，從分子結(jié)構(gòu)上看一個(gè)為鹽酸根，另一個(gè)為硫酸根，臨床上二者未顯示明顯的療效差異，只是從長期服用的安全性上分析二者會(huì)有所差異。鹽酸氨基葡萄糖在體內(nèi)分解產(chǎn)生的氯離子不僅對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激，而且對(duì)肝腎也容易造成損害，而硫酸氨基葡萄糖分解產(chǎn)生的硫酸根離子是人體內(nèi)蛋白合成的參與者，故無此副作用。硫酸氨基葡萄糖可在硫酸根的介導(dǎo)下，相互連接構(gòu)成硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸等聚多糖，繼而通過中央蛋白的連接組成蛋白多糖聚合體，并與膠原纖維等物質(zhì)一起構(gòu)成軟骨基質(zhì)，參與軟骨代謝，因此可以認(rèn)為硫酸氨基葡萄糖是軟骨代謝中最基本的生理物質(zhì)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0017]針對(duì)骨和關(guān)節(jié)疾病(包括骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)病)在人群中高發(fā)病率的需求，一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其能夠有效地預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥，增加骨密度。另一方面，本發(fā)明提供的組合物還能夠有效地預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)病。還一方面，本發(fā)明提供了該組合物的制備方法。
[0018]更具體地，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)病的保健組合物及其制備方法，本發(fā)明還提供了一種用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)病的藥物組合物及其制備方法。
[0019]根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了一種保健組合物或藥物組合物，其包含D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮，所述D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮的重量比依次為:(1.0~5.0):(1.5~5.5): (0.2~1.5)。進(jìn)一步地，所述組合物的重量比可依次為:(1.5~4.5): (2.0~5.0): (0.3~1.0)。從功能效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和成本核算考慮，更進(jìn)一步地，所述組合物重量比依次為:(3.0~4.0): (3.5~4.0):(0.4~0.8)。即，在該重量比 范圍內(nèi)，可獲得較滿意的療效，花費(fèi)合理的醫(yī)療費(fèi)用。
[0020]所述D-氨基葡萄糖鹽為D-氨基葡萄糖與無機(jī)酸或有機(jī)酸組成的鹽。本發(fā)明中所述的D-氨基葡萄糖可以與鹽酸根成鹽形成D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，也可以與其它酸根如硫酸根、磷酸根、乳酸根、葡萄糖酸根、檸檬酸根等成鹽的形式存在。如果本領(lǐng)域技術(shù)人員將本發(fā)明組方中的鹽酸根用其它酸根代替，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其并未超出本發(fā)明的范圍。當(dāng)所述D-氨基葡萄糖以鹽形式存在于本組合物中時(shí)，能夠提高D-氨基葡萄糖的溶解性。
[0021]同樣，本發(fā)明中的含鈣化合物可以選用所有可被人體安全攝取以達(dá)到補(bǔ)鈣效果的鈣源，例如，可以為碳酸鈣、氧化鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣等。我們優(yōu)選碳酸鈣，這是因?yàn)樘妓徕}不僅含鈣量高，溶于胃酸，而且有良好的吸收率，并且價(jià)格合理，服用方便。因而，本發(fā)明中的碳酸鈣用其它含鈣化合物代替也應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其并未超出本發(fā)明的范圍。
[0022]例如，在一個(gè)較佳實(shí)施方式中，400mg的制劑成品包含D-氨基葡萄糖鹽酸鹽175mg、碳酸鈣195mg、大豆異黃酮30mg ;或者在4000克制劑中間體中含有硫酸氨基葡萄糖1750克，碳酸鈣1950克，大豆異黃酮300克。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了該組合物的制備方法，其包括下述步驟:
[0024]按比例稱取原料D-氨基葡萄糖、含鈣化合物、大豆異黃酮及必要的輔料，按照所制口服劑型的工藝要求，制成各種口服制劑。
[0025]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物可以制成各種合適的口服劑型，例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液，等等。出于制劑學(xué)的考慮，還可以在本發(fā)明的組合物中進(jìn)一步有選擇地添加適當(dāng)?shù)妮o料，例如稀釋劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑等。
[0026]在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，采用本發(fā)明的組合物制備膠囊的工藝包括如下步驟:
[0027]I)備料按配方稱取預(yù)先粉碎，過100目篩的原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣、大豆異黃酮及必要的輔料，充分混合備用。
[0028]2)填充膠囊全自動(dòng)膠囊填充機(jī)填充膠囊，調(diào)整裝量使其達(dá)到每粒0.40g。
[0029]3)膠囊拋光對(duì)灌裝好的膠囊在膠囊拋光機(jī)上進(jìn)行拋光。
[0030]4)裝瓶膠囊計(jì)數(shù)裝入聚烯烴塑料瓶并密封。
[0031]5)裝盒與裝箱瓶外粘貼標(biāo)簽，與說明書一起裝入印有生產(chǎn)日期、批號(hào)和有效期的特制小盒，再依次裝入印有生產(chǎn)日期、批號(hào)和有效期的特制瓦楞紙外包裝箱，待檢。
[0032]6)入庫成品經(jīng)檢驗(yàn)合格后入庫，置干燥陰涼處保存，溫度30°C以下。
[0033]注:上述I~4的操作應(yīng)在潔凈度10萬級(jí)的生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行，并應(yīng)符合GB17405-1998 的要求。
[0034]此外，本發(fā)明還提供了所述組合物在制備預(yù)防或治療骨和關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。所述骨和關(guān)節(jié)疾病包括骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)病等。
[0035]本發(fā)明的組合物，其特點(diǎn)在于:
[0036]一方面針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)，為成骨細(xì)胞提供合適的鈣源；同時(shí)輔以具有植物雌激素作用的大豆異黃酮，抑制破骨細(xì)胞的活性減少骨的流失。
[0037]另一方面，針對(duì)骨性關(guān)節(jié)病的病因，在配方中加入了合成軟骨基質(zhì)蛋白多糖的前體物質(zhì)D-氨基葡萄糖，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力。
[0038]D-氨基葡萄糖、鈣與大豆異黃酮三者協(xié)同作用，共同起到增加骨密度，修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥和骨性關(guān)節(jié)病的發(fā)生與發(fā)展。
[0039]本發(fā)明的組合物，其優(yōu)點(diǎn)在于:
[0040]優(yōu)選碳酸鈣為鈣源，不僅含鈣量高，溶于胃酸，而且有良好的吸收率，其價(jià)格合理，服用方便。
[0041]配方中加入的大豆異黃酮具有廣泛營養(yǎng)學(xué)價(jià)值、健康保健和治療學(xué)意義的非固醇類物質(zhì)，被稱之為植物雌激素。近年來，流行病學(xué)調(diào)查、人體干預(yù)研究和動(dòng)物整體水平研究均已證實(shí):大豆異黃酮不僅能發(fā)揮雌激素樣的多種保健功能，而且不具有雌激素的促癌作用和雌性化作用。因此不論男女，都可以用它來防治骨質(zhì)疏松，降低血液中膽固醇含量，防癌和抗癌。
[0042]配方中加入的D-氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，來源于甲殼素和/或殼聚糖水解產(chǎn)物，能促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，從病因?qū)W上控制骨關(guān)節(jié)病變的病理過程和疾病的發(fā)展，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛。
[0043]藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的組合物具有顯著的補(bǔ)鈣功效，具有雌激素樣作用，具有增強(qiáng)軟骨組織修復(fù)的能力。能夠增加骨密度，有效地預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)病。[0044]為了更好地理解本發(fā)明的本質(zhì)，下面通過對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的描述，詳細(xì)說明但不限制本發(fā)明。
【具體實(shí)施方式】
[0045]本發(fā)明所用試驗(yàn)材料，如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0046]實(shí)施例1~4為本發(fā)明的組合物膠囊的制備方法。實(shí)施例5~8為本發(fā)明組合物片劑的制備方法。配制前應(yīng)將原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣、大豆異黃酮分別粉碎，過100目篩。配方均以10000粒(片)計(jì),單位制劑有效成分0.4g或0.8g (均以D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣、大豆異黃酮的合計(jì)重量計(jì)算)。實(shí)施例9為健寶恩膠囊的功效評(píng)價(jià)。
[0047]實(shí)施例1
[0048]稱取原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽1750g、碳酸|丐1950g、大豆異黃酮300g、微晶纖維素120g、硬脂酸鎂80g、PVP160g。混合，檢驗(yàn)，填裝膠囊每粒0.436g (D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.4克)，拋光，包裝，檢驗(yàn)。
[0049]實(shí)施例2
[0050]稱取原料D-氨基葡萄糖硫酸鹽1750g、碳酸鈣1950g、大豆異黃酮300g、微晶纖維素140g、硬脂酸鎂60g、PVP200g。混合，檢驗(yàn)，填裝膠囊每粒0.436g (D-氨基葡萄糖硫酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.4克)，拋光，包裝，檢驗(yàn)。
[0051]實(shí)施例3
[0052]稱取原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽3500g、碳酸鈣3900g、大豆異黃酮600g,微晶纖維素120g、硬脂酸鎂40g、PVP2·40g?；旌?，檢驗(yàn)，填裝膠囊每粒0.840g (D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.8克)，拋光，包裝，檢驗(yàn)。
[0053]實(shí)施例4
[0054]稱取原料D-氨基葡萄糖硫酸鹽3500g、碳酸韓3900g、大豆異黃酮600g、微晶纖維素160g、硬脂酸鎂80g、PVP160g?；旌?檢驗(yàn),填裝膠囊每粒0.840g (D-氨基葡萄糖硫酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.8克)，拋光，包裝，檢驗(yàn)。
[0055]實(shí)施例5
[0056]稱取原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽1750g、碳酸鈣1950g、大豆異黃酮300g、微晶纖維素120g、硬脂酸鎂80g、PVP160g?；旌?制粒,檢驗(yàn),壓片每片0.436g (其中D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.4克)，包衣，包裝，檢驗(yàn)。
[0057]實(shí)施例6
[0058]稱取原料D-氨基葡萄糖硫酸鹽1750g、碳酸鈣1950g、大豆異黃酮300g、微晶纖維素140g、硬脂酸鎂60g、PVP200g?；旌?制粒,檢驗(yàn),壓片每片0.436g (其中D-氨基葡萄糖硫酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.4克)，包衣，包裝，檢驗(yàn)。
[0059]實(shí)施例7
[0060]稱取原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽3500g、碳酸鈣3900g、大豆異黃酮600g,微晶纖維素120g、硬脂酸鎂40g、PVP240g?；旌?，制粒，檢驗(yàn)，壓片每片0.84g(其中D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣和大豆異黃酮合計(jì)0.8克)，包衣，包裝，檢驗(yàn)。
[0061]實(shí)施例8
[0062]稱取原料D-氨基葡萄糖硫酸鹽3500g、碳酸鈣3900g、大豆異黃酮600g、微晶纖維素160g、硬脂酸鎂80g、PVP160g?；旌?制粒,檢驗(yàn),壓片每片0.84g(其中D-氨基葡萄糖硫酸鹽、碳酸韓和大豆異黃酮合計(jì)0.8g),包衣,包裝,檢驗(yàn)。
[0063]實(shí)施例9功效評(píng)價(jià)
[0064]1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物wistar雄性斷乳大鼠60只，體重70_80克，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)。
[0065]2、受試物
[0066]2.1低鈣飼料配方(g/kg):酪蛋白100，黃豆粉150，小麥面粉526，花生油40，纖維素25，淀粉110，AIN-76混合維生素10，AIN-76混合無機(jī)鹽35，DL-蛋氨酸2，氯化膽堿2，飼料中維生素D的含量為1000IU/kg。
[0067]2.2健寶恩:按照實(shí)施例3的配方，不加輔料，(每kg含D-氨基葡萄糖鹽酸鹽
0.4375g、碳酸鈣0.4875g、大豆異黃酮0.75g)。成人推薦劑量0.8g/日，含鈣156mg。
[0068]2.3受試物健寶恩低、中、高劑量組:在低鈣飼料的基礎(chǔ)上，按成人每公斤體重每天推薦劑量的5倍、15倍和30倍添加健寶恩配制成半合成飼料。健寶恩成人推薦劑量為
0.8g/日，平均體重60Kg，則推薦劑量為0.013g/kgBff/d ;健寶恩低劑量組為0.067g/kgBff/d ;健寶恩中劑量組為0.200g/kgBff/d ;健寶恩高劑量組為0.400g/kgBW/d。以大鼠每公斤體重平均進(jìn)食100g,則制成的合成飼料含健寶恩分別為0.667g/kg、2.00g/kg、4.00g/kg。
[0069]3、試驗(yàn)動(dòng)物分組與試驗(yàn)方法
[0070]動(dòng)物在清潔級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)一周后，根據(jù)體重隨機(jī)分為6組，每組10只動(dòng)物。其中3組為對(duì)照組，分別給予低鈣飼料或在低鈣飼料中添加相當(dāng)于中、高劑量實(shí)驗(yàn)組所含的碳酸鈣；3組為試驗(yàn)組，分別在低鈣飼料基礎(chǔ)上添加成人5倍、15倍和30倍推薦劑量的健寶恩。每只動(dòng)物單籠喂養(yǎng)，自由進(jìn)食，飲去離子水，稱體重，記錄進(jìn)食量。實(shí)驗(yàn)周期為12周，詳見表
1
[0071]動(dòng)物喂養(yǎng)12周后斷頭處死，剝離出右側(cè)股骨，測(cè)量股骨長度。在105°C烤箱烤至恒
重7稱量骨重。
[0072]用SD-1000骨密度儀測(cè)量股骨中點(diǎn)及股骨遠(yuǎn)心端的骨密度。
[0073]準(zhǔn)確稱取受試物樣品、動(dòng)物飼料0.300~1.000g，大鼠股骨烤至恒重后整體采用濕法消化，用原子吸收分光光度法測(cè)定鈣含量。
[0074]表1動(dòng)物試驗(yàn)分組與受試物補(bǔ)給量
[0075]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療或預(yù)防骨和關(guān)節(jié)疾病的組合物，包含D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮，所述D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮的重量比依次為:2.5 ~5.0:1.6 ~4.0:0.2 ~0.9。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮的重量比依次為:2.8~4.5:2.0~3.5:0.3~0.9。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述D-氨基葡萄糖或其鹽、含鈣化合物以及大豆異黃酮的重量比依次為:3.0~4.0:2.5~3.0:0.4~0.8。
4.權(quán)利要求1~3之一所述的組合物，其特征在于，單位制劑中，包含D-氨基葡萄糖或其鹽175mg~350mg、含|丐化合物195mg~390mg、大豆異黃酮30mg~60mg。
5.權(quán)利要求1~4之一所述的組合物，其特征在于，所述D-氨基葡萄糖或其鹽為D-氨基葡萄糖與無機(jī)酸或有機(jī)酸組成的鹽。
6.權(quán)利要求1~4之一所述的組合物，其特征在于，所述含鈣化合物為碳酸鈣，是為比來源于石頭的重質(zhì)碳酸鈣更利于吸收的氧化鈣轉(zhuǎn)化而來的輕質(zhì)碳酸鈣。
7.權(quán)利要求1~4之一所述的組合物，其特征在于，所述大豆異黃酮是從大豆中提取的，含有大豆苷、黃豆黃苷、染料木苷、大豆苷元、黃豆黃素和染料木素活性成分。
8.權(quán)利要求1~4之一所述的組合物，其特征在于，所述組合物為口服制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑或者口服液體制劑。
9.一種應(yīng)用權(quán)利要求1~8之一所述組合物的制備方法，包括以下步驟: 分別稱取原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣、大豆異黃酮，有選擇地添加稀釋劑、粘合劑、助流劑以及潤滑劑的一種或多種輔料，制成口服制劑。
10.一種應(yīng)用權(quán)利要求1~9之一所述組合物的制備膠囊方法，包括: 備料步驟，按配方稱取預(yù)先粉碎，過100目篩的原料D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、碳酸鈣、大豆異黃酮及必要的輔料，充分混合備用； 填充膠囊步驟，采用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)填充膠囊，調(diào)整裝量使其達(dá)到配方要求； 膠囊拋光步驟，對(duì)灌裝好的膠囊在膠囊拋光機(jī)上進(jìn)行拋光； 后續(xù)步驟，包括膠囊計(jì)數(shù)裝入聚烯烴塑料瓶并密封，瓶外粘貼標(biāo)簽與說明書一起裝入印有生產(chǎn)日期、批號(hào)和有效期的特制小盒、再裝入印有生產(chǎn)日期、批號(hào)和有效期的特制包裝箱、抽樣按照成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后入庫，置陰涼干燥處存放。
11.一種權(quán)利要求1~9之一所述組合物的應(yīng)用，能夠作為保健品應(yīng)用于預(yù)防骨和關(guān)節(jié)疾病，也能夠作為藥品應(yīng)用于治療骨和關(guān)節(jié)疾病，其特征在于，所述骨和關(guān)節(jié)疾病為骨質(zhì)疏松癥或者骨性關(guān)節(jié)病。
【文檔編號(hào)】A61P19/10GK103585174SQ201310485111
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2009年9月2日
【發(fā)明者】馬骉, 孫爽, 孔雙泉 申請(qǐng)人:北京賽而生物藥業(yè)有限公司