注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：頭孢噻肟鈉7.26～9.17份，殼聚糖納米粒5.78～7.67份，注射用水81.38～87.10份。本發(fā)明的優(yōu)點是：1）殼聚糖納米粒提高了頭孢噻肟鈉的比表面積和高反應(yīng)活性的特殊效應(yīng)，大大提高了其抗菌效果2）；抗菌譜變廣且耐藥性明顯下降；3）活性的增強使患者用藥周期縮短，降低了頭孢噻肟鈉蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；4）殼聚糖納米粒可替代甘露醇作為凍干粉針的凍干骨架劑，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【專利說明】注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]頭孢噻肟鈉屬第三代半合成頭孢菌素類，其抗菌譜廣，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、需氧菌和某些厭氧菌均有較好的抗菌活性，特別對革蘭陰性菌的殺滅作用更強。隨著頭孢噻肟鈉在臨床的廣泛使用，許多臨床病原菌對頭孢噻肟鈉產(chǎn)生耐藥性而導(dǎo)致臨床治療方案的失敗。這些治療的失敗通常是由細菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶造成的.細菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致頭孢噻肟鈉結(jié)構(gòu)中β內(nèi)酰胺環(huán)被水解破壞.針對臨床中耐藥菌株日漸增加的情況臨床上采用不可逆的競爭性β內(nèi)酰胺酶抑制劑作用于β內(nèi)酰胺酶的活性部位，使其失活。殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無活性的甲殼素經(jīng)脫乙?；蟮玫降?。殼聚糖的結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過結(jié)合負電子來抑制細菌。殼聚糖呈弱堿性，有很強的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機或有機酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0003]殼聚糖納米粒作為新型的抗菌材料是一種粒徑小于IOOnm的微粒,該納米微粒由于抗菌劑的聞比表面積和聞反應(yīng)活性的特殊效應(yīng)，大大提聞了整體的抗菌效果，可以使微生物包括細菌、真菌、酵母菌、藻類以及病毒等的生長和繁殖保持較低的水平。用殼聚糖納米粒制成的各種制品，可有效避免細菌的傳播，并能，作為一種藥物載體具有緩釋、靶向作用且單獨使用時具有較弱的抗菌、抑菌作用。
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的目的就是針對含單一成分的頭孢噻肟鈉抗菌藥物，提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強的頭孢噻肟鈉抗菌藥物組合物及其藥物制劑。
[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。
[0006]本發(fā)明提供頭孢噻肟鈉組合物，該組合物的處方由頭孢噻肟鈉、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米粒可以作為頭孢噻肟鈉的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與頭孢噻肟鈉組合后起到協(xié)同抗菌作用)。
[0007]—種注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0008]頭孢噻肟鈉7.26~9.17份
[0009]殼聚糖納米粒 5.78~7.67份
[0010]注射用水81.38~87.10份
[0011]本發(fā)明提供一種注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0012](一 )殼聚糖納米粒的制備:
[0013]1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0014]2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.1mol / I乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
[0015]3)用 I % NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0016]4)攪拌下加入I %三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0017]5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑≤1OOnm, zeta電位約為15mv ；
[0018]( 二)注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備:
[0019]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0020]2)加入處方量的頭孢噻肟鈉并攪拌溶解至澄清；
[0021]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1 %的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢噻肟鈉計每瓶1.0g計算裝量；
[0022]4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0023]本發(fā)明的有益效果為:
[0024]本發(fā)明提供一種頭孢噻肟鈉與殼聚糖納米粒按1:0.8比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗菌藥物用于臨床。本發(fā)明人通過查閱大量的文獻資料和多次試驗篩選論證，該組合物具有如下優(yōu)點:1)殼聚糖納米粒提高了頭孢噻肟鈉的比表面積和高反應(yīng)活性的特殊效應(yīng)，大大提高了其抗菌效果2);抗菌譜變廣且耐藥性明顯下降；3)活性的增強使患者用藥周期縮短，降低了頭孢噻肟鈉蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；4)殼聚糖納米粒可替代甘露醇作為凍干粉針的凍干骨架劑，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【具體實施方式】:
[0025]以下實施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實施例不限制本發(fā)明范圍。
[0026]實施例一、注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0027]處方:
[0028]頭孢噻肟鈉1000g
[0029]殼聚糖納米粒 800g
[0030]注射用水2000ml
[0031]2.制備工藝:
[0032]稱取800g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0033]加入1000g的頭孢噻肟鈉并攪拌溶解至澄清。
[0034]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1 %的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢噻肟鈉計每瓶1.0g計算裝量。
[0035]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0036]實施例二、注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0037]1.處方:
[0038]頭孢噻肟鈉1000g
[0039]殼聚糖納米粒 865g
[0040]注射用水2000ml
[0041]2.制備工藝:
[0042]稱取865g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0043]加入1000g的頭孢噻肟鈉并攪拌溶解至澄清。
[0044]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1 %的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢噻肟鈉計每瓶1.0g計算裝量。
[0045]根據(jù)檢測要求灌裝，`半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0046]實施例三、注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0047]處方:
[0048]頭孢噻肟鈉1000g
[0049]殼聚糖納米粒 757g
[0050]注射用水2000ml
[0051]2.制備工藝:
[0052]稱取757g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0053]加入1000g的頭孢噻肟鈉并攪拌溶解至澄清。
[0054]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1 %的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢噻肟鈉計每瓶1.0g計算裝量。
[0055]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0056]實驗資料
[0057]1、抑菌實驗
[0058]1、1菌種復(fù)蘇與培養(yǎng)
[0059]將變異鏈球菌標準菌種置于裝有2mLBHI培養(yǎng)基、NB培養(yǎng)基的有蓋試管，置于37°C>5% C02培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)16h后，經(jīng)比濁法判斷試管變渾濁，說明菌種已復(fù)蘇。
[0060]把滅過菌的培養(yǎng)皿和培養(yǎng)基倒平板，冷卻凝固后，用接種針挑取少許待復(fù)蘇后的標準菌種進行劃線接種，37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后，再進行活化，使這些菌種有較強的活力。
[0061]經(jīng)復(fù)蘇轉(zhuǎn)種培養(yǎng)后，取新傳代變異鏈球菌置于已滅菌的裝有2mL培養(yǎng)基的蓋試管中，加入適量40%葡萄糖,置于37°C、5% C02培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24h后,培養(yǎng)液用肉湯培養(yǎng)基釋釋，充分震蕩后并用經(jīng)麥氏比濁管法調(diào)整菌液濃度為109CFU / mL。
[0062]1、2微孔板法篩選抑菌活性
[0063]采用96孔微孔板進行抑菌活性的快速篩選，取變異鏈球菌懸液用培養(yǎng)液50倍稀釋，混勻。取頭孢噻肟鈉組(A司產(chǎn))、頭孢噻肟鈉組(B司產(chǎn))、實施例一樣品組溶解在適宜溶劑中，制成2mg / mL的溶液，經(jīng)微濾膜除菌后，在96孔板上分別用肉湯培養(yǎng)基與變異鏈球菌作連續(xù)對倍稀釋，使含藥濃度分別為1000、500、250、125、62.5yg / mL。相同條件下，以純二甲亞砜作溶劑對照，僅含菌液做空對照，同一板重復(fù)4次，共置于37°C、5% CO2培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18h，以培液透明為無菌生長的最低抑菌濃度(MIC值)。
[0064]1、3抑菌效果的測定
[0065]用酶標儀于450nm波長處測定細菌的OD(光密度,Optical Density)值,將96孔板用蒸餾水洗數(shù)遍，再用I %結(jié)晶紫染色15min，用蒸餾水沖洗至透明后，加入2%的SD洗脫生物膜，再用酶標儀于605nm波長處測試生物膜的OD值。抑菌率的計算方法如下:
[0066]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:頭孢噻肟鈉 7.26~9.17份殼聚糖納米粒 5.78~7.67份注射用水81.38~87.10份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:(一)殼聚糖納米粒的制備:1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ；4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ；(二)注射用頭孢噻肟鈉組合物凍干粉針的制備:1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；`2)加入處方量的頭孢噻肟鈉并攪拌溶解至澄清；3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢噻肟鈉計每瓶1.0g計算裝量；4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號】A61K31/546GK103585117SQ201310482395
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 朗朗 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司