多柔比星脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
【專利摘要】本發(fā)明多柔比星脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化制備和用途，其特征是，公開本發(fā)明的多柔比星脂質(zhì)體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；其特征是，本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成多柔比星脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗腫瘤。
【專利說明】多柔比星脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
[0001]本申請為享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)申請。在先申請國為中國，在先申請的專利申請?zhí)枮?01010240184.0，申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》;本申請又為分案申請，在先申請國為中國，在先申請的專利申請?zhí)枮?01110212139.9，申請日為2011年07月28日，名稱為《前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途》，該專利享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)的在先申請的專利申請?zhí)枮?01010240184.0，申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》，2013年07月12日，發(fā)文序號為2013070900958420的《第一次審查意見通知書》中，審查員提出分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
【背景技術(shù)】
[0003]我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或超過國際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國際先進(jìn)水平20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有:
[0004]1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng)一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。
[0005]2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有:高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；
[0006]3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；
[0007]4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0008]5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質(zhì)體藥物缺乏高度無菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；
[0009]6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；
[0010]7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新藥證書及生產(chǎn)批文，注冊難度很大，時(shí)間很長；
[0011] 8、脫離中國實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)?？梢?，在國家進(jìn)行醫(yī)療改革及國家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012]本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是:用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。
[0013]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0014]本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，多柔比星脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑，或多柔比星脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑；多柔比星脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑和多柔比星脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾數(shù)的配比如下:多柔比星0.05—0.20磷脂原料0.50—4.00抗氧劑0.01—0.06磷脂分散劑1.00—6.00 脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑 多柔比星脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑2.00-8.00 表面活性劑0.01-0.05 乙醇 ≥75%濃度，體積比，乙醇:水> 75%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡適量 注射用磷酸鹽緩沖液 . 0.01-0.05M濃度pH值5.0-8.0，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，適量 注射用水，干燥時(shí)揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽等體積 磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5: 0.5的組合物； 磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇； 脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數(shù)配比的量，作為多柔比星脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規(guī)定增加量作為多柔比星脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑用:10 %的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽溶液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定,是新增加的、超過上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質(zhì)藥物分散于滅菌、除熱原合格的10%新制備的木糖醇溶液中，測定脂質(zhì)體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質(zhì)體藥物總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ;詳見制備方法的第(7)步； 表面活性劑是去氫膽酸鈉； 多柔比星脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法: (I)將多柔比星脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.5，將A、B溶液分別經(jīng)0.05 μ m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)PH值為5.0-8.0 ；(2)將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機(jī)來，室溫，混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C -190°C 100級潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用； (3)分別加入脂溶性的原料藥多柔比星、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0.05 μ m以下孔徑膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子； (4)將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第(3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為引入無水、無菌、無油、無0.001 μ m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?在40°C _65°C溫度下,對第(2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣:先將第一份的三分之一體積的磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣旌希蕠婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0.001 μ m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份≤1.0%，殘留的二巰丙醇≤0.2% ； (5)在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5.0-8.0 ； (6)在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0.1-0.2Mpa氮?dú)鈮合?，?.15 μ m膜濾過第(5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%，真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧劑； (7)在100級無菌級別下，將第(6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到按第I步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義:10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過配方中的量的10%木糖醇溶液，測定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，.30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ;二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?0.2%;得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
2.依權(quán)利要求1所述的多柔比星質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法，其特征是，制造步驟中:第(I)步是溶解超濾；第(2)步是噴霧干燥；第(3)步部是分子分散和超濾;第(4)步是分子分散包衣；第(5)步是水化造粒加抗氧劑；第(6)步是冷凍干燥制凍干針劑；第(7)步是冷凍干燥制口服制劑；總結(jié)為:溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥的分子分散法的工業(yè)化制備脂質(zhì)體藥物的方法。
3.依權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成多柔比星脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或再按常法配制成噴霧劑。
4.依權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，是藥劑學(xué)允許的多柔比星脂質(zhì)體組合藥物的無菌腸溶口服制劑，或多柔比星脂質(zhì)體組合藥物無菌栓劑。
5.依權(quán)利要求1所述的多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗腫瘤。
6.依權(quán)利要求1所述的一種多柔比星脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其工業(yè)化制造所用的設(shè)備是溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-冷凍干燥機(jī)的組合。
【文檔編號】A61K31/704GK103919722SQ201310475667
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年7月29日
【發(fā)明者】蔡海德, 王秀麗, 劉會梅, 張連印 申請人:蔡海德