一種具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體及其在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種能顯著提高變形性的復(fù)合磷脂傳遞體，其包括如下重量分?jǐn)?shù)的組分：表面活性劑0.5~5份，二棕櫚酰磷酸膽堿1~10份，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿1~10份；其中表面活性劑選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、吐溫、司盤；二棕櫚酰磷酸膽堿：二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿=1:1~1:6（摩爾比）；其可采用任何制備脂質(zhì)體的方法制備。本發(fā)明提供的復(fù)合磷脂傳遞體，與現(xiàn)有技術(shù)中常用的大豆磷脂和蛋磷脂的傳遞體，變形性得到了顯著提高，同時載體的穩(wěn)定性也顯著提高，最終顯著提高了所包封藥物通過皮膚屏障的能力，即提高了經(jīng)皮滲透效果。用此傳遞體技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑，可以顯著提高藥物通過角質(zhì)層的能力，有望顯著提高藥效。
【專利說明】一種具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體及其在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體及其在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]傳遞體(transfersomes)是在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種自聚集泡囊，其組成一般是在磷脂雙分子層中摻入某種表面活性劑，從而賦予其特殊的變形性，使其能在外壓作用下，擠壓變形穿過孔徑僅為自身粒徑1/5~1/10的角質(zhì)層細(xì)胞間孔道(Cevc G.Transfersomes, liposomes and other lipid suspensions on the skin:permeation enhancement, vesicle penetration,and transdermal drug delivery.Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1996，13 (3 - 4): 257 - 388.)，從而將包裹的藥物攜帶通過皮膚的主要屏障角質(zhì)層，是目前具有研究開發(fā)潛力的經(jīng)皮給藥載體，在口服、陰道給藥方面也取得了提高生物利用度的效果。
[0003]變形性是傳遞體促進(jìn)透過角質(zhì)層的根本機制，根據(jù)傳遞體處方成分與釋藥特點的不同，透過角質(zhì)層后，可以發(fā)揮局部或全身治療作用。如果能顯著提高傳遞體的變形性，無疑將從根本上提高傳遞體的透皮效果和給藥后的療效。此外，傳遞體目前主要以不飽和磷脂如大豆磷脂(SPC)、蛋磷脂(EPC)為基本膜材，同時加入表面活性劑，所用表面活性劑主要是膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、吐溫與司盤。除了變形性以外，由于磷脂材料和表面活性劑本身也具有透皮吸收促進(jìn)劑的作用，因此這也是傳遞體促進(jìn)經(jīng)皮滲透的機制之一，不過目前公認(rèn)變形性是傳遞體的最主要透皮機制。
[0004]本課題組此前曾經(jīng)以二棕櫚酰磷酸膽堿(DPPC)和SPC為復(fù)合磷脂膜材，以司盤80 為表面活性劑制備了復(fù)合磷脂傳遞體，并取得了一定的促進(jìn)透皮吸收的效果(能促進(jìn)經(jīng)皮吸收的普萘洛爾復(fù)合磷脂傳遞體及其制備方法與應(yīng)用，申請?zhí)?01210130344.5)，該復(fù)合磷脂傳遞體在37°C與32°C的變形差值與常規(guī)傳遞體相比有顯著提高，其提高透皮吸收的機制可能是吸收過程中隨溫度改變的變形性的變化更有利于透皮吸收，或者是所對應(yīng)的磷脂組成具有透皮吸收促進(jìn)劑作用。而本發(fā)明所提出的復(fù)合磷脂傳遞體不但磷脂組成不同，而且是直接顯著提高變形性而不是提高變形性在不同溫度下的差值，因此兩者有本質(zhì)區(qū)別。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]為了解決現(xiàn)有技術(shù)中制劑的變形性改善的問題，本發(fā)明提供一種能顯著提高變形性的復(fù)合磷脂傳遞體，技術(shù)方案如下:
[0006]一種具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體，包括如下重量分?jǐn)?shù)的組分:表面活性劑
0.5~5份，二棕櫚酰磷酸膽堿I~10份，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿I~10份。
[0007]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，上述表面活性劑選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、吐溫與司盤。更優(yōu)選的為表面活性劑為司盤-80。[0008]作為本發(fā)明的更進(jìn)一步改進(jìn)，上述復(fù)合磷脂傳遞體的組分中，二棕櫚酰磷酸膽堿: 二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿=1:1~1:6。更優(yōu)選的為，二棕櫚酰磷酸膽堿:二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿=1:2。
[0009]本發(fā)明所提供的復(fù)合磷脂傳遞體可采用任何制備脂質(zhì)體的方法制備，例如薄膜分散法、主動載藥法、逆向蒸發(fā)法、注入法等。
[0010]同時本發(fā)明還提供了具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用，通過該應(yīng)用可以顯著提高藥物通過角質(zhì)層的能力。
[0011]作為本發(fā)明的一種方案，所制備藥物為馬錢子堿復(fù)合磷脂傳遞體，其包含如下重量分?jǐn)?shù)的組分:權(quán)利要求1~5中任一項所述的復(fù)合磷脂傳遞體I~10份，馬錢子堿0.2~ 4份。
[0012]有益效果
[0013]本發(fā)明提供的具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體，與現(xiàn)有技術(shù)中常用的大豆磷脂和蛋磷脂的傳遞體，變形性得到了顯著提高，能夠顯著提高所包封藥物通過皮膚屏障的能力，即提高了透皮滲透效果。用此該傳遞體技術(shù)如應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑，有望顯著提高藥效。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]圖1實施例1中的復(fù)合磷脂傳遞體的變形性的比較，即復(fù)合磷脂傳遞體與常規(guī)大豆磷脂(SPC)、蛋磷脂(EPC)傳遞體的變形性比較(n=3)
[0015]圖2不同磷脂組成馬錢子堿復(fù)合磷脂傳遞體的累積透過量-時間曲線(n=5) 【具體實施方式】
[0016]下面結(jié)合具體實施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。
[0017]實施例1復(fù)合磷脂傳遞體的制備
[0018]復(fù)合磷脂組成為二棕櫚`酰磷酸膽堿(DPPC)，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)。精密稱取0.2mmol磷脂(DMPC/DPPC以一定比例混合)與占磷脂總重量15%的司盤80共溶于適量無水乙醇，注入恒溫水浴且磁力攪拌的PH7.4的磷酸鹽溶液中，待揮盡乙醇后取出放冷， 并以超純水定容；探頭超聲減小傳遞體粒徑，即得。
[0019]實施例2復(fù)合磷脂傳遞體凝膠劑的制備
[0020]復(fù)合磷脂組成為二棕櫚酰磷酸膽堿(DPPC )，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC )。精密稱取0.2mmol磷脂(DMPC/DPPC以一定比例混合)與占磷脂總重量10%的膽酸鈉共溶于適量二氯甲烷，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑成膜，真空放置過夜后，加入生理鹽水水合，水合液采用高壓均質(zhì)減小傳遞體粒徑。另取卡波姆940、甘油按1:5比例混合，加適量純化水?dāng)噭颍?滴加4%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6~11，再加入尼泊金乙酯混勻，制得凝膠基質(zhì)。取制得的復(fù)合磷脂傳遞體混懸液加入凝膠基質(zhì)攪拌，即得。
[0021]實施例3復(fù)合磷脂傳遞體噴霧劑的制備
[0022]復(fù)合磷脂組成為二棕櫚酰磷酸膽堿(DPPC )，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC )。精密稱取0.2mmol磷脂(DMPC/DPPC以一定比例混合)與占磷脂總重量12%的脫氧膽酸鈉共溶于適量氯仿中，加入磷酸鹽緩沖液，超聲形成乳劑，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑形成脂質(zhì)體混懸液，采用聚碳酸酯膜擠出減小傳遞體粒徑，過濾，灌裝于噴霧瓶，封口，包裝，得成品。
[0023]實施例4測定實施例1中的復(fù)合磷脂傳遞體的變形性
[0024]采用微孔濾膜擠出法測定變形性，這也是目前公認(rèn)的方法，根據(jù)公式:D=JX (rv/ rp) 2求算變形性，以上公式中，D代表傳遞體的變形性J代表傳在一定外壓(如:0.2MPa)作用下，遞體混懸液在一定時間內(nèi)(多為IOmin)擠壓通過一定孔徑(50nm、IOOnm不等)微孔濾膜的體積為過膜后的傳遞體粒徑；rp則為微孔濾膜孔徑。
[0025]將制得的不同比例的復(fù)合磷脂傳遞體與采用相同處方(除了磷脂組成不同)與工藝制備的SPC傳遞體,在0.5MPa、IOmin條件下擠壓通過50nm孔徑微孔濾膜測定變形性,結(jié)果如圖1所示可見復(fù)合磷脂傳遞體的變形性顯著提高，最高值與常規(guī)EPC、SPC傳遞體相比增加了 7.4倍(結(jié)果見圖1)。
[0026]實施例5馬錢子堿復(fù)合磷脂傳遞體的制備
[0027]精密稱取0.2mmol磷脂(DMPC/DPPC以一定摩爾比混合)與占磷脂總重量10%的膽酸鈉共溶于適量無水乙醇，在50°C條件下注入250mM的硫酸銨溶液中，磁力攪拌條件下?lián)]去乙醇，探頭超聲減小粒徑，采用10倍體積pH7.4磷酸鹽緩沖液透析4次，所得傳遞體按藥脂重量比1:6加入馬錢子堿，40°C恒溫振蕩20min，即得。同法制備馬錢子堿SPC與EPC傳遞體。實施例6測定實施例5中制備所得的馬錢子堿復(fù)合磷脂傳遞體的變形性
[0028]測定不同磷脂組成馬錢子堿傳遞體的變形性，方法同實施例4，結(jié)果見表1?？梢娸d藥不改變復(fù)合磷脂傳遞體顯著提高變形性的結(jié)果。
[0029]表1不同磷脂組成馬錢子堿傳遞體的變形性測定結(jié)果(n=3)
[0030]
【權(quán)利要求】
1.一種具有高度變形性的復(fù)合磷脂傳遞體，包括如下重量分?jǐn)?shù)的組分:表面活性劑0.5飛份，二棕櫚酰磷酸膽堿f 10份，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿f 10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合磷脂傳遞體，其特征在于:所述表面活性劑選自膽酸鈉、 脫氧膽酸鈉、吐溫與司盤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合磷脂傳遞體，其特征在于:所述表面活性劑為司盤-80。
4.根據(jù)權(quán)利要求r3任一項所述的復(fù)合磷脂傳遞體，其特征在于:所述二棕櫚酰磷酸膽堿:二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿的摩爾量比等于1:1至1:6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)合磷脂傳遞體，其特征在于:所述二棕櫚酰磷酸膽堿:二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿的摩爾量比等于1:2。
6.權(quán)利要求1飛中任一項所述的復(fù)合磷脂傳遞體在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述復(fù)合磷脂傳遞體在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用，其特征在于: 所制備藥物為馬錢子堿復(fù)合磷脂傳遞體，其包含如下重量分?jǐn)?shù)的組分:權(quán)利要求1飛中任一項所述的復(fù)合磷脂傳遞體廣10份，馬錢子堿0.2^4份。
【文檔編號】A61K9/06GK103494772SQ201310456946
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月29日
【發(fā)明者】陳軍, 蔡寶昌, 董潔, 顧薇, 陸姍姍 申請人:南京中醫(yī)藥大學(xué)