Pi3k 激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應用。其中PI3K激酶抑制劑，包括具有通式Ⅰ的嘧啶化合物，其立體異構體，水合物或藥學上可接受的鹽，所述通式Ⅰ結構如下：本發(fā)明所提供的PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物能夠用于抑制PI3K激酶，以及PI3K激酶作用的增殖性疾病，能夠為PI3K激酶作用的增殖性疾病的治療提供有效性和選擇性更好的抑制劑。
【專利說明】PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，更具體地指一種PI3K激酶抑制劑、包含其的藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一類疾病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，人類因癌癥引起的死亡率僅次于心腦血管疾病位列第二位。目前，臨床上腫瘤的治療用藥分為傳統(tǒng)細胞毒類藥物和新型分子靶向藥物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細胞生死攸關的共有組分，非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞，致使其選擇性低、毒性大；而后者則通常具有相對明確的靶點，主要作用于在正常細胞和腫瘤細胞中差別巨大的調(diào)控細胞生長、增殖的關鍵分子及其信號轉導通路，可以抑制腫瘤細胞生長而減少對正常細胞的作用，從而增加了對腫瘤的選擇性、降低了對正常組織的毒性，極大地提高了治療水平。
[0003]各制藥公司對靶向抗腫瘤藥物的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥物需求強勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為全球抗腫瘤藥物市場上增長最快的部分。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)是許多生命活動中關鍵的信號分子。PI3K介導的信號通路(PI3K/Akt/m-T0R)控制著眾多在腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關重要的細胞生物學過程，包括細胞增殖、凋亡、轉錄、翻譯、代謝、血管生成以及細胞周期的調(diào)控等。在人腫瘤細胞中，該信號通路與其它信號通路相比，發(fā)生基因改變?nèi)缁蛲蛔儭⒒驍U增、基因重排的機率更高，從而與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉移及耐藥性密切相關。因此，PI3K抑制劑在抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡和逆轉腫瘤細胞耐藥性等方面具有獨特的優(yōu)勢，可以單獨用藥或與其它靶向藥物聯(lián)合用藥。以PI3K信號通路中關鍵分子為靶點的抗腫瘤藥物研究成為腫瘤靶向治療的熱點之一。
[0004]PI3Ks是一類胞內(nèi)具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶的活性的磷脂酰肌醇激酶，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PtdIns4P)、磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸(PtdIns (4，5)P2)的3位羥基。根據(jù)其結構特征和作用底物特異性，PI3Ks家族可以分為四類:1型、II型、III型和IV型。到目前為止，研究最多的是I型PI3K，根據(jù)催化亞基的不同分為:PI3Ka，PI3K0，PI3K Y 和 PI3K S 四個亞型(Nat.Rev.Drug Discov.2009，8,627-644)。I型PI3K的四種亞型雖然在結構組成上具有較高的同源性，其生理功能具有一定的重疊，但由于其活性口袋外周結構的不同，導致他們在功能及癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著不同的作用。
[0005]目前已有近20個化合物進入臨床試驗階段，其中有十幾個化合物處于II期臨床階段，有4個化合物進入了 III期臨床試驗。進入III期臨床試驗的化合物分別為Novartis 公司開發(fā)的具有結構式 I 的 Buparlisib (NVP-BKM120)、0nconova Therapeutics公司開發(fā)的具有結構式2的Rigosertib (0N-01910)、ICOS公司開發(fā)的具有結構式3的Idelalisib (CAL-101，GS-1101)以及ASTA Medica公司開發(fā)的具有結構式4的Perifosine (KRX-0401)。上述結構式 1-4 如下:
[0006]
【權利要求】
1.一種PI3K激酶抑制劑，其特征在于，包括具有通式I的嘧啶化合物，其立體異構體，水合物或藥學上可接受的鹽，所述通式I結構如下:
2.根據(jù)權利要求1所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述R3為-CF3。
3.根據(jù)權利要求2所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述PI3K激酶抑制劑包括具有通式II和/或通式III的嘧啶化合物，其立體異構體，水合物或藥學上可接受的鹽；所述通式II和通式III結構如下:
4.根據(jù)權利要求1或3所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述通式1、所述通式II或所述通式III中R1，R2獨立地選自如下結構:
R8 R9r5vAvr6\ /八八 A J又丁 ^ y '/N~0 ,njQ；+ ； -r ；； H.H R10 其中，A，B，C，D，E，F(xiàn) 獨立地選自-CH2-, -0-, -S-或-NR11-；R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11獨立地選自H，it素，羥基，氨基，C1-C4烷基，鹵代C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵代C1-C4烷氧基，羥基C1-C4烷氧基，或C1-C4烷基磺?；?。
5.根據(jù)權利要求4所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述通式I中或所述通式II和III中R1，R2獨立地選自如下結構:
6.根據(jù)權利要求5所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，所述通式I中、所述通式II或所述通式III中， R1選自如下結構:
7.根據(jù)權利要求1所述的PI3K激酶抑制劑，其特征在于，嘧啶化合物為: rac-5-(6-嗎啉 _2_((4RS，7RS)-四氫 _2H_[1，4] 二噁)[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(2-((IR, 4R)-2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_基)-6-嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唳~2~胺； 5- (2- ((2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉)~6~嗎啉嘧啶-4-基)_4_ (三氟甲基)吡啶_2_胺；5-(2-((4RS, 75幻-二氫-211-[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯 _6(3H, 7H, 7aH)-基)-6-嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(6-((21?，65)-2，6-二甲基嗎啉)-2-((451?，71?)-四氫-211-[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5- (6- ((2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉)~2~嗎啉嘧啶-4-基)_4_ (三氟甲基)吡啶_2_胺；5-(2-嗎啉-6-((4SR，7RS)-四氫 _2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； rac-5-(2-嗎啉 _6_((4RS，7RS)-四氫 _2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； rac-6-嗎啉-2-((4RS, 7RS)-四氫)_2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6(3H)_ 基)-[4，5’ -雙嘧啶]_2’ -胺4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-嗎啉-N- (2-嗎啉乙基)嘧啶-2-胺； 4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-嗎啉-N- (4-嗎啉苯基)嘧啶_2_胺；(-)-5-(6-嗎啉-2-((4RS，7RS)_ 四氫-2H-[1，4] 二噁)[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；(+)-5-(6-嗎啉-2-((4RS，7RS)_ 四氫-2H-[1，4] 二噁)[2，3_c]吡咯 _6(3H)_ 基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5- (4- ((IR, 4R) -2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)_6_ 嗎啉-1, 3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(2- (4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)-6-嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4- ((IR, 4R) -2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)_6_ ((2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； rac-5-(4-嗎啉-6-((4RS, 7RS)-四氫-2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺； (-)-5-(4-嗎啉-6-((4RS，7RS)-四氫-2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；或者 ( + )-5-(4-嗎啉-6-((4RS，7RS)-四氫-2H_[1，4] 二噁[2，3_c]吡咯-6 (3H)-基)-1，3，5-三氮嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
8.—種藥物組合物，其特征在于，包含至少一種藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體以及有效治療劑量的至少一種權利要求1到7中任一項所述的PI3K激酶抑制劑。
9.一種權利要求1至7中任一項所述的PI3K激酶抑制劑或權利要求8所述的藥物組合物在治療預防和/或治療和/或輔助治療PI3K激酶作用的增殖性疾病的藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于，所述PI3K激酶作用的增殖性疾病為結直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，`肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，膀胱癌，腎癌，腦瘤，頸癌，CNS的癌癥，惡性膠質瘤，或骨髓增生病，以及白血病和淋巴癌。
11.一種權利要求1至7中任一項所述的PI3K激酶抑制劑或權利要求8所述的藥物組合物在體外抑制癌癥細胞生長中的應用。
【文檔編號】A61K31/5377GK103483345SQ201310442704
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權日:2013年9月25日
【發(fā)明者】魯桂, 張吉泉, 陳暉旋, 羅羽, 羅永杰 申請人:中山大學