IRE-1α抑制劑的制作方法
【專利摘要】直接抑制體外IRE-1α活性的化合物，其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。這種化合物和前藥可用于治療解折疊蛋白質(zhì)效應(yīng)相關(guān)的疾病，可用作單一藥劑或用于組合治療中。
【專利說明】IRE-1 α抑制劑
[0001]本發(fā)明專利申請(qǐng)是國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2008/066310，國(guó)際申請(qǐng)日為2008年6月9日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00880019035.2，名稱為“ IRE-1 α抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]本申請(qǐng)要求2007年6月8日提交的序列號(hào)60/942，743的優(yōu)先權(quán)，并將其通過引用納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及IRE-1 α抑制劑及其治療應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004]細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激(protein folding stress)可引發(fā)稱為解折疊蛋白質(zhì)效應(yīng)或UPR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。需肌醇酶I (IRE-Ια)是一種關(guān)鍵酶，其通過增強(qiáng)分子伴侶活性來減輕蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激，因而保護(hù)細(xì)胞免遭應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。IRE-1 α的抑制劑至少可用于治療B細(xì)胞自身免疫疾病、某些癌癥和一些病毒感染。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明提供IRE-1 α抑制劑化合物及其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供藥物組合物和治療性利用IRE-1a抑制劑化合物、其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽治療解折疊蛋白質(zhì)效應(yīng)相關(guān)疾病的方法。可治療的患者包括具有B細(xì)胞自身免疫疾病、某些癌癥和一些病毒感染的那些患者。
[0006]本發(fā)明包括因結(jié)構(gòu)和功能而相關(guān)的許多化學(xué)化合物以及它們的使用方法。可限定包括這些化合物中一種到任意數(shù)量`的它們的各種分組和應(yīng)用，這些分組和應(yīng)用構(gòu)成本發(fā)明的各種實(shí)施方式。一些實(shí)施方式特意包括某些化合物，而其它實(shí)施方式特意排除某些化合物。包括或排除的標(biāo)準(zhǔn)包括特定結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特征，活性水平或范圍(例如，IC50或EC5tl)、通過特定給藥途徑給藥的適合性、所治療的疾病，等等。
[0007]IRE-1 α抑制劑化合物
[0008]本發(fā)明的IRE-1a抑制劑化合物是直接抑制該酶的芳族和雜芳族羥醛類。據(jù)信，這些化合物通過抑制酶的RNA酶活性而起作用。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中，該活性檢測(cè)為 IRE-1 α 對(duì)人小-XBP-1mRNA 莖-環(huán)底物 5' -CAGUCCGCAGGACUG-3' (SEQ ID NO:1)的體外切割為至少10、15、20、25、30、40、50、60或75%。其它底物也可用于檢測(cè)切割。參見US20070105123。
[0009]在一些實(shí)施方式中，化合物在體外試驗(yàn)中抑制IRE-1a的平均IC5tl為約20 μ M(20, OOOnM)或更低(例如，20000、15000、10000、7500、7250、7000、6750、6500、6250、6000、5750、5500、5250、5000、4750、4500、4250、4000、3750、3500、3250、3000、2750、2500、2250、2000、1750、1500、1250、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、5、2 或 InM 或更低)。在一些實(shí)施方式中，化合物在體外XBP-1剪接試驗(yàn)(例如，骨髓瘤細(xì)胞)中抑制IRE-1a的平均 EC50 為 80 μ M(80, OOOnM)或更低(例如，80000、75000、70000、65000、60000、55000、50000、45000、40000、35000、30000、25000、20000、15000、10000、7500、7250、7000、6750、6500、6250、6000、5750、5500、5250、5000、4750、4500、4250、4000、3750、3500、3250、3000、2750、2500、2250、2000、1750、1500、1250、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、5、2 或 InM 或更低)。IRE-1 α抑制劑化合物可符合這些標(biāo)準(zhǔn)中的任一種或全部。
[0010]本領(lǐng)域熟知，這些化合物中的醛基可表示為下示三種等價(jià)形式中的任一種:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種如結(jié)構(gòu)式(B)所示的直接抑制體外IRE-1a活性的化合物，或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽:
2.—種如結(jié)構(gòu)式(A)所示的直接抑制體外IRE-1α活性的化合物，或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽:
3.—種如結(jié)構(gòu)式(C)所示的直接抑制體外IRE-1a活性的化合物，或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽:
4.一種如結(jié)構(gòu)式(D)所示的直接抑制體外IRE-1a活性的化合物，或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽:
5.一種直接抑制體外IRE-1 α活性的化合物的前藥，所述前藥如結(jié)構(gòu)式(E)所示，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
6.一種直接抑制體外IRE-1 α活性的化合物的前藥，所述前藥如結(jié)構(gòu)式(F)所示，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
7.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
8.權(quán)利要求1一 6中任一項(xiàng)所述的化合物或如結(jié)構(gòu)式(I)所示的直接抑制體外IRE-1 α活性的化合物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療解折疊蛋白質(zhì)效應(yīng)相關(guān)疾病的藥物中的用途:
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述藥物配制成與誘導(dǎo)或上調(diào)IRE-Ια表達(dá)的治療劑一同給藥。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述藥物配制成與在IRE-1a表達(dá)時(shí)效力降低的治療劑一同給藥。
11.如權(quán)利要求8所述的用途，所述藥物配制成與蛋白酶體抑制劑一同給藥。
12.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述化合物是權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物。
13.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述化合物是權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK103450077SQ201310303822
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2008年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2007年6月8日
【發(fā)明者】J·B·帕特森, D·G·洛納甘 申請(qǐng)人:滿康德股份有限公司