一種基于水包油型乳液且能使藥物高效釋放的藥物制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種基于水包油型乳液的藥物制劑及其制備方法與應(yīng)用。所述藥物制劑的組成包括：一種既不溶于水又不溶于凡士林油的藥物分子；凡士林油；至少一種能溶解所述組分A但不被水溶解的表面活性劑；至少一種水溶性的表面活性劑和水。本發(fā)明用一種特殊的位于油水界面的不溶于水的界面分子層作為水不溶藥物的載體。此界面分子層中的藥分子不溶于油，油與水的作用是建成界面分子層。水的另一作用是使整個(gè)藥方以水為基質(zhì)，對(duì)人體組織，尤其是眼睛刺激減少。當(dāng)界面分子層與人體病變組織接觸時(shí)，藥分子能直接從界面分子層進(jìn)入到病變組織，省去了藥物分子從油相內(nèi)部擴(kuò)散到油珠表面，再穿過(guò)油水界面的高能壘區(qū)的緩慢過(guò)程。因而，該制劑藥效高、用藥少、副作用低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種基于水包油型乳液且能使藥物高效釋放的藥物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種基于水包油型乳液且能使藥物高效釋放的藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 不溶于水的藥物通常有兩個(gè)配方辦法；一是用油性溶劑把藥物溶解于其中，諸如 凡±林眼藥和用于皮膚的油膏等等。該種配方的藥物對(duì)眼睛或皮膚的刺激性較大，不方便 使用。另一種是把藥物分子溶解在油中，再把油分散在水中，使成為水包油（o/w)乳狀液。 為使o/w乳狀液能夠生成，必須同時(shí)在水中加入一種水溶性的表面活性劑。水溶性表面活 性劑吸附于油珠表面，阻止不同油珠間相互接觸、相互融合，從而使o/w乳狀液能較穩(wěn)定地 存在。
[0003] 環(huán)抱素不溶于水，它一般被做成油溶液而廣泛地用于預(yù)防和治療人體器官，如眼 角膜，移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)。美國(guó)的愛(ài)力根公司2004年推出Restasis干眼藥，把環(huán)抱 素做成水包油乳狀液，成功地用于干眼癥的治療，成為全球唯一一個(gè)治本的干眼藥，2012它 的年銷(xiāo)售量已達(dá)到8億4千萬(wàn)美元。中國(guó)目前還未有Restasis,患者通常要到國(guó)外去獲得 此藥。
[0004] 然而要使油溶性的藥物分子從油相內(nèi)部擴(kuò)散到油珠表面，再穿過(guò)油水界面的高能 壘區(qū)進(jìn)入病變組織，是一個(gè)緩慢而低效的過(guò)程。如在Restasis干眼藥中，環(huán)抱素因極易溶 于當(dāng)麻油而不易從載體油相中釋放出來(lái)，進(jìn)入到眼睛細(xì)胞組織。因而大多數(shù)環(huán)抱素分子還 未來(lái)得及從當(dāng)麻油油滴內(nèi)部核也擴(kuò)散至油水界面就被眼巧沖走了，造成了環(huán)抱素利用率很 低，療程很長(zhǎng)。為彌補(bǔ)環(huán)抱素利用率低的問(wèn)題，環(huán)抱素在Restasis配方中的濃度很高，對(duì)眼 的刺激就很大大。同樣地，環(huán)抱素在其它植物油中的溶解度也很大，用該些油作為環(huán)抱素的 載體也不能極大的改善環(huán)抱素利用率低的問(wèn)題。同時(shí)，植物油的乳化需要使用大量的水溶 性表面活性劑。該些水溶性表面活性劑具有強(qiáng)大的洗涂作用而易破壞眼睛表面的粘液潤(rùn)滑 層和巧膜層，造成對(duì)眼睛的較大的刺激作用。
[0005] 同樣地，用于過(guò)敏性皮炎、濕疹、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎及瘦癢癥的 氨化可的松類(lèi)皮膚用藥因不溶于水而通常做成油性軟膏。該些油性軟膏使用時(shí)常有皮膚灼 燒感、刺激感等不良副作用。
[0006] 因此，克服不溶于水的藥物分子在油相中的溶解，提高水包油乳狀液中藥物分子 的利用率、釋放率，減少其副反應(yīng)，乃是現(xiàn)今藥物領(lǐng)域所急需解決的問(wèn)題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種基于水包油型乳液且能使藥物高效釋放的藥物制劑及 其制備方法。
[0008] 本發(fā)明所提供的基于水包油型乳液的藥物制劑，其組成包括：
[0009] 組分A ;-種既不溶于水又不溶于凡±林油的藥物分子；
[0010] 組分8;凡±林油；
[0011] 組分C ;至少一種能溶解所述組分A但不被水溶解的表面活性劑；
[0012] 組分D ;至少一種水溶性表面活性劑；
[001引 和水。
[0014] 所述藥物制劑中，乳狀液粒子的平均粒徑為0. 1-10微米，優(yōu)選粒徑為0. 15-3微 米，更優(yōu)選為0.2-2微米。
[0015] 本發(fā)明中所述"既不溶于水又不溶于凡±林油的藥物分子"是指所述藥物分子在 水或凡±林油中的溶解度低于所述藥物分子在所述藥物制劑中的濃度。
[0016] 優(yōu)選地，既不溶于水又不溶于凡±林油的藥物分子選自下述任意一種；環(huán)抱素、皮 質(zhì)激素類(lèi)藥物和脂溶性維生素。
[0017] 所述皮質(zhì)激素類(lèi)藥物具體可為下酸氨化可的松、氨化可的松、醋酸氣輕松或氯氣 舒松。所述脂溶性維生素具體可為維生素E、維生素E醋酸醋或維生素A。
[0018] 更優(yōu)選地，既不溶于水又不溶于凡±林油的藥物分子為環(huán)抱素。
[0019] 本發(fā)明中所述凡±林油是指自非植物物質(zhì)中提取的14至50個(gè)碳組成的焼姪或環(huán) 焼姪，它的其它名稱(chēng)有白油、液態(tài)石蠟、液態(tài)石油、礦物油等。
[0020] 優(yōu)選地，所述凡±林油的平均分子量為150-700Da ;更優(yōu)選為190-500Da ;最優(yōu)選 為 190-400Da〇
[0021] 本發(fā)明中所述組分C為非離子表面活性劑，其親水親油平衡值（HLB值）可為 1.5-7. 5,更優(yōu)選 HLB 2. 5-5. 5,最優(yōu)選 HLB 3-5。
[0022] 當(dāng)組分C由兩種或兩種W上表面活性劑組成，上述HLB值為混合表面活性劑的HLB 值。
[0023] 所述組分C中表面活性劑的分子量可為200-3000化，優(yōu)選為300-2500化，更優(yōu)選 為 330-2000Da，進(jìn)一步優(yōu)選為 330-1200。
[0024] 所述組分C中的表面活性劑優(yōu)選為聚環(huán)氧己焼當(dāng)麻油（也可稱(chēng)為"聚氧己帰離當(dāng) 麻油"），其中環(huán)氧己焼的聚合度為3-13,優(yōu)選3-10。更優(yōu)選為化ocas 5或化ocas 10。
[00巧]本發(fā)明中所述組分D即水溶性表面活性劑組分的加入，是為了更好地控制所述藥 物制劑中乳狀液油珠的尺寸。
[0026] 所述水溶性表面活性劑為常規(guī)的水包油乳化劑，其HLB值大于8. 0。優(yōu)選地，所述 水溶性表面活性劑為親水基是聚環(huán)氧己焼基的表面活性劑。
[0027] 具體可為聚環(huán)氧己焼當(dāng)麻油（其中，環(huán)氧己焼單元為15-200,優(yōu)選為20-60,更優(yōu) 選為25-40)或聚氧己帰辛焼基苯酷離或焼基聚環(huán)氧己焼離，更具體如；化emo地or EL(聚 氧己帰離（35)當(dāng)麻油）、化ij 78。
[0028] 上述藥物制劑中，所述組分A在所述藥物制劑中的質(zhì)量百分含量為0. Ol % -2 %， 進(jìn)一步可為 0. 01% -0. 1%、0. 03% -0. 1%、0. 03-0. 05%、0. 1-0. 3%或 0. 5-1%，具體可為 0. 01%、0. 02%、0. 03%、0. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%、0. 5%或 2%。
[0029] 上述藥物制劑中，所述組分B在所述藥物制劑中的質(zhì)量百分含量為0. 5 % -5 %，進(jìn) 一步可為 1. 2% -2%、1% -3%、3% -5%，具體可為 0. 2%、0. 5%、1%、1. 2%、1.8%、2%、 3%、5% 或 10%。
[0030] 上述藥物制劑中，所述組分A和組分C化合物分子的質(zhì)量比為1 : 1?1 : 50,優(yōu) 選1 : 1?1 : 35,更優(yōu)選1 : 2?1 : 10或1 : 1?1 : 8。具體可為1 : 1、1 : 2、 I : 4、1 : 8、1 : 10。
[0031] 上述藥物制劑中，所述組分B和組分C化合物的質(zhì)量比為1 : 1?100 : 1，優(yōu)選 為2 : 1?50 : 1，更優(yōu)選為3 : 1?30 : 1，最優(yōu)選4 : 1?20 : 1。具體可為1 : 1、 4 : 1、6 : 1、9 : 1、10 : 1、15 : 1、20 : 1、25 : 1。
[0032] 上述藥物制劑中，所述組分D在所述藥物制劑中的質(zhì)量百分含量為0. 05% -5%， 優(yōu)選為0.1%-2%、0.5-3%、0.4-1.2%或0.2%-0.4%。具體可為0.1%、0.2%、0.4%、 0. 6%、1. 0%、1. 2%、2%或 5. 0%。
[0033] 組分D的含量與其它組分的含量比值無(wú)特別的要求，因大部分的組分D存在于水 相，不參與乳狀液粒子的形成。不過(guò)當(dāng)其加入量過(guò)多時(shí)，大量的水溶性表面活性劑分子會(huì)溶 解到水相中，增加對(duì)眼睛或皮膚的刺激。
[0034] 為了增加所述藥物制劑中乳狀液的黏度，所述藥物制劑中還可包括增稠劑。
[0035] 所述增稠劑是指在水中可溶的乳狀液增稠劑，如透明質(zhì)酸、卡波姆（Carbomer)、 化mulin TR-I (丙帰酸與C10-C30焼基丙帰酸醋共聚物）等。
[0036] 此外，為了增加上述藥物制劑的穩(wěn)定性，所述藥物制劑還可根據(jù)需要，選擇性的加 入下述至少一種添加劑；金屬絡(luò)合劑、抑緩沖劑、防腐劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述金屬絡(luò)合劑 如邸TA或邸TA二軸等；所述抑緩沖劑如磯酸氨二軸等；所述防腐劑如聚六亞甲基雙脈鹽 酸鹽（PHMB)等；滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化軸等。
[0037] 當(dāng)上述藥物制劑為眼用制劑，其抑值為6-8 ;滲透壓為100-400m0sm/kg ;當(dāng)上述 藥物制劑為皮膚外用制劑或其它方面制劑（如口服制劑等），其抑值為3-10,優(yōu)選為抑值 5-9,更優(yōu)選為抑6-8。
[0038] 上述藥物制劑中，除了加入必選和可選的組分外，余量為水。
[0039] 在本發(fā)明提供的基于水包油型乳液的藥物制劑中，凡±林油分散成小油珠，藥物 分子溶解在不溶于水的表面活性劑（即組分C)中，藥物分子和不溶于水的表面活性劑混合 物形成一層分子膜裹在油珠上，分子膜的疏水面朝向油珠，親水面朝向水相。油珠的直徑為 0. 1-10微米，優(yōu)選地，0. 15-3微米，更優(yōu)選地，0. 2-2微米。
[0040] 所述藥物制劑的劑型可根據(jù)需要制備成水包油型乳劑或水包油型軟膏。
[0041] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述藥物制劑的制備方法。
[0042] 當(dāng)所述藥物制劑中不包括所述增稠劑和/或添加劑，其制備方法為下述方法一。
[0043] 當(dāng)所述藥物制劑中包括增稠劑和/或添加劑時(shí)，其制備方法為下述方法二。
[0044] 所述方法一，包括下述步驟；將藥物分子、所述組分C和所述組分D混合，加熱、攬 拌至溶解，然后向其中加入凡±林油，繼續(xù)攬拌直至全部溶解；然后在攬拌下向上述溶液中 逐步加入水，攬拌直至形成水包油乳狀液，根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液抑值，即得到所述藥物制劑。
[0045] 所述方法二，包括下述步驟：
[0046] 1)將藥物分子、所述組分C和所述組分D混合，加熱、攬拌至溶解，然后向其中加入 凡±林油，繼續(xù)攬拌直至全部溶解；然后在攬拌下向上述溶液中加入處方量20-50 %的水， 攬拌直至形成水包油乳狀液，記為溶液A ;
[0047] 2)將處方量40-70 %的水、增稠劑和/或添加劑混合，攬拌至溶解，根據(jù)需要調(diào)節(jié) 溶液抑值，得到溶液B ;
[0048] 3)將所述溶液A和溶液B混合，在加入余量的水，混勻，即得所述藥物制劑。
[0049] 在上述方法中，制備溫度通常為25-6(TC。具體制備溫度可根據(jù)藥物在組分C表面 活性劑中的溶解溫度而定，通常要略高于此溶解溫度。
[0050] 本發(fā)明提供的基于水包油型乳液的藥物制劑的制備方法不同與常規(guī)乳劑的制備 方法。通常制備水包油乳狀液的方法是把水溶性的乳化劑溶解在水相中，再加油相于水中， 高速旋轉(zhuǎn)下把凡±林油分散成小油珠，水中的乳化劑隨后吸附到油珠表面而穩(wěn)定了油珠。 該種方法制備的o/w乳狀液需要藥物在油中能溶解。但該種乳狀液無(wú)法把藥物分子放置 在油水界面層上。而本發(fā)明是先把油溶性表面活性劑和不溶于水的藥物分子混合，攬拌至 溶解，再加凡±林油，繼續(xù)攬拌直至全部溶解。可選地，再加水溶性表面活性劑。因藥物分 子不溶于凡±林油，它與表面活性劑在凡±林油介質(zhì)中形成偶極對(duì)。慢慢地在攬拌下加入 少量水。水將使表面活性劑的聚環(huán)氧己焼親水基團(tuán)水化，增加了極性，開(kāi)始形成反相膠束。 繼續(xù)加水，水將逐漸加溶到反相膠束，繼續(xù)加水，反相膠束溶脹，破裂、最終形成水包油乳狀 液。在整個(gè)制備過(guò)程中藥物分子始終與組分C(不溶于水的表面活性劑）由偶極矩結(jié)合在 一起，反相膠束又是W單分子為半徑，該就保證了在o/w乳狀液形成時(shí)，藥物與不溶于水的 表面活性劑分子W單分子層覆蓋在凡±林油珠上。
[0051] 本發(fā)明的上述乳狀液的制備過(guò)程中包含了其理論解釋。此理論解釋可W用于幫助 應(yīng)用本發(fā)明的工程技術(shù)人員在本發(fā)明掲示的范圍內(nèi)對(duì)不同的藥物體系作出相應(yīng)變化，但不 能看作是用于限定本發(fā)明的。
[0052] 水溶性表面活性劑的加入可使油珠的直徑變小，油水界面面積增加，從而增加藥 在界面上的載荷量。太小的油珠直徑將降低藥往人體組織的中的傳遞速度。較佳油珠平均 直徑為0. 1-10微米，更佳粒徑為0. 15-3微米、0. 2-2微米。
[0053] 作為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，水不溶的藥物分子是環(huán)抱素。更年期、免疫疾 病、糖尿病、甲狀腺失調(diào)、氣喘、空調(diào)、環(huán)境污染、長(zhǎng)時(shí)間的使用電腦、長(zhǎng)時(shí)間使用隱形眼鏡和 激光視力矯正等均會(huì)造成干眼病癥（如巧腺炎、干性角結(jié)膜炎等）的發(fā)生。為對(duì)付眼表細(xì) 胞長(zhǎng)期發(fā)炎、巧腺分泌不正常的中重度干眼癥患者，不少醫(yī)生會(huì)選擇類(lèi)固醇來(lái)治療，但是長(zhǎng) 期使用則有引起眼壓高、青光眼或白內(nèi)障等眼疾。除了環(huán)抱素干眼藥，所有的治干眼癥的產(chǎn) 品均是治標(biāo)而不治本，只能"暫時(shí)緩解"干眼癥狀。目前全世界只有美國(guó)的愛(ài)力根公司生產(chǎn) 的Restasis環(huán)抱素干眼藥可W提供抗發(fā)炎效果，消除巧腺組織的腫脹，恢復(fù)巧腺正常供應(yīng) 眼巧。
[0054] 本發(fā)明提供的基于水包油型乳液的環(huán)抱素制劑，每100質(zhì)量份所述藥物制劑中包 括；環(huán)抱素0. 03-0. 05份、凡±林油1. 2-2份、聚環(huán)氧己焼當(dāng)麻油（環(huán)氧己焼的聚合度為 3-13)0. 1-0. 3份、水溶性表面活性劑0. 4-1. 2份，余量為水。
[00巧]為了增加穩(wěn)定性，所述藥物制劑中還可加入下述至少一種物質(zhì)；金屬絡(luò)合劑（如 邸TA) 0. 01-0. 1份、抑緩沖劑0. 1-0. 3份（如H己醇胺）、防腐劑（如PHMB) 0. 001-0. 005、 滲透壓調(diào)節(jié)劑（如氯化軸）〇. 1-0. 9份和增稠劑0-2份。
[0056] 另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，水不溶的藥物分子是下酸醋氨化可的松。下酸醋氨化可 的松用于過(guò)敏性皮炎、濕疹、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎及瘦癢癥。因下酸醋可的 松不溶于水，通常做成油性軟膏。缺點(diǎn)是皮膚有灼燒感、刺激感、長(zhǎng)期使用可引起局部皮膚 萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、毛囊炎、口周皮炎及繼發(fā)感染。本發(fā)明W o/w乳狀液的油水 界面層為下酸醋氨化可的松的載體，增加下酸醋氨化可的松進(jìn)入皮膚的效率，減少下酸醋 氨化可的松的用量，可減少油脂藥方對(duì)皮膚的不良副作用。
[0057] 所述基于水包油型乳液的下酸醋氨化可的松制劑，每100質(zhì)量份所述藥物制劑中 包括；下酸醋氨化可的松0. 02-0. 2份（優(yōu)選0. 03-0. 05份）、凡±林油1. 2-2份、聚氧己帰 當(dāng)麻油（氧己帰的聚合度為3-13)0. 2-0. 7份、水溶性表面活性劑0. 4-1. 2份、余量為水。
[0058] 所述藥物制劑中還可加入下述至少一種物質(zhì)；金屬絡(luò)合劑（如抓TA) 0. 01-0. 1份、 抑緩沖劑（如化mulin TR-I或H己醇胺）0. 1-1份、防腐劑（如PHMB) 0. 001-0. 005、滲透 壓調(diào)節(jié)劑（如氯化軸）〇. 1-0. 9份和增稠劑（如化mulin TR-D0. 1-1份。
[0059] 另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，水不溶的藥物分子是維生素A。維生素A能抗干眼病，防 止夜盲癥和視力減退，維生素A可促進(jìn)眼內(nèi)感光色素的形成，有助于對(duì)多種眼疾的治療。 維生素A滴眼藥可幫助早產(chǎn)嬰兒恢復(fù)視力。
[0060] 所述基于水包油型乳液的維生素A制劑，每100質(zhì)量份所述藥物制劑中包括：維生 素A 0. 1-0. 2份、凡±林油1-3份、聚氧己帰當(dāng)麻油（氧己帰的聚合度為3-13) 0. 2-0. 8份、 水溶性表面活性劑（如聚氧己帰當(dāng)麻油，其中氧己帰的聚合度為35)0. 2-0. 4份、余量為水。
[0061] 為了增加穩(wěn)定性，所述藥物制劑中還可加入下述至少一種物質(zhì)；金屬絡(luò)合劑（如 邸TA) 0. 01-0. 1份、抑緩沖劑0. 1-0. 3份、防腐劑（如PHMB) 0. 001-0. 005和氯化軸0. 4-0. 6 份。
[0062] 另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，水不溶的藥物分子是維生素E。維生素E (Vitamin巧是 一種脂溶性維生素，又稱(chēng)生育酷，是最主要的抗氧化劑之一。溶于脂肪和己醇等有機(jī)溶劑 中，不溶于水，對(duì)熱、酸穩(wěn)定，對(duì)堿不穩(wěn)定，對(duì)氧敏感，對(duì)熱不敏感，但油炸時(shí)維生素E活性明 顯降低。生育酷能促進(jìn)性激素分泌，使男子精子活力和數(shù)量增加；使女子雌性激素濃度增 高，提高生育能力，預(yù)防流產(chǎn)，還可用于防治男性不育癥、燒傷、凍傷、毛細(xì)血管出血、更年期 綜合癥、美容等方面。近來(lái)還發(fā)現(xiàn)維生素E可抑制眼睛晶狀體內(nèi)的過(guò)氧化脂反應(yīng)，使末稍血 管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)，預(yù)防近視發(fā)生和發(fā)展。
[0063] 所述基于水包油型乳液的維生素E制劑，每100質(zhì)量份所述藥物制劑中包括：維生 素E 0. 1-0. 2份、凡±林油3-5份、聚氧己帰當(dāng)麻油（氧己帰的聚合度為3-13) 0.2-0. 8份、 水溶性表面活性劑（如聚氧己帰當(dāng)麻油，其中氧己帰的聚合度為35)0. 5-3份、余量為水。
[0064] 為了增加穩(wěn)定性，所述藥物制劑中還可加入下述至少一種物質(zhì)；增稠劑和抑 緩沖劑（如化mulin TR-D0. 5-2份、金屬絡(luò)合劑（如邸TA)0.01-0. 1份、防腐劑（如 PHMB) 0. 001-0. 005 和氯化軸 0. 1-0. 9 份。
[0065] 本發(fā)明用一種特殊的位于油水界面的不溶于水的界面分子層作為不溶于水的藥 分子的載體。此界面分子層中的藥分子不溶于油，油與水的作用是建成界面分子層。水的 另一作用是使整個(gè)藥方W水為基質(zhì)，對(duì)人體組織，尤其是眼睛刺激減少。當(dāng)界面分子層與人 體病變組織接觸時(shí)，藥分子能直接從界面分子層進(jìn)入到病變組織，省去了藥物分子從油相 內(nèi)部擴(kuò)散到油珠表面，再穿過(guò)油水界面的高能壘區(qū)的緩慢過(guò)程。因而，本發(fā)明提供的藥物制 劑藥效高、用藥少、副作用低。
【具體實(shí)施方式】
[0066] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0067] 下述實(shí)施例中所用的材料如下所示：
[0068] 環(huán)抱素（產(chǎn)品編號(hào)zd700938)、維生素A(產(chǎn)品編號(hào)67002260)、己二胺四己酸 (邸TA)(產(chǎn)品編號(hào)10009617)、H己醇胺（產(chǎn)品編號(hào)10023118)、磯酸二氨軸（產(chǎn)品編號(hào) 20040792)均為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑北京有限公司產(chǎn)品；聚六亞甲基雙脈鹽酸鹽（PHMB)系 上海山的實(shí)業(yè)有限公司產(chǎn)品，CAS號(hào)32289-58-0 femulin TR-I是美國(guó)Lubrizol公司的 產(chǎn)品，CAS號(hào)138789-85-2 ;聚氧己帰辛焼基苯酷離為美國(guó)Al化ich-SIGMA產(chǎn)品，CAS號(hào) 9036-19-5 ;Cremo地or化為德國(guó)己斯夫股份公司炬ASF)的產(chǎn)品，CAS號(hào)61791-12-6; Eltocas 5，EtocaslO，E；tocas 20 Jtocas 35 Jtocas 40(均為聚環(huán)氧己焼當(dāng)麻油，其中的數(shù) 字為氧己焼單位數(shù)）均是英國(guó)的化Oda公司產(chǎn)品；凡±林油（CAS號(hào)8042-47-5,平均分子量 490,購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑北京有限公司；下酸醋氨化可的松為揚(yáng)州制藥有限公司產(chǎn)品， CAS號(hào)13609-67-1。下述實(shí)施例中所用的其它材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途 徑得到。
[0069] 下述實(shí)施例1、11和III中所用的實(shí)驗(yàn)方法如下；實(shí)驗(yàn)用兔為成年新西蘭白兔。每 只兔子每天早中晚各滴二滴本發(fā)明配方溶液或Restasis對(duì)照溶液或人造眼巧溶液（為空 白）于左右眼。滴過(guò)溶液后，人工誘導(dǎo)兔子眨眼15分鐘。每只兔子連續(xù)試驗(yàn)5天，第5天 結(jié)束滴眼實(shí)驗(yàn)后處死試驗(yàn)用兔子，取其眼結(jié)膜與角膜組織。每個(gè)溶液同時(shí)用H只兔子做試 驗(yàn)，所產(chǎn)生的六個(gè)角膜和六個(gè)結(jié)膜分別混合在一起置于離也管中，用均質(zhì)器攬碎。往離也管 中加甲醇0. 1毫升，己氯0. 1毫升，水0. 1毫升，靜置30分鐘，然后加1. 5毫升己離，振搗1 分鐘，3000g下離也30分鐘。取清液于液相色譜瓶，令己離揮發(fā)，再加己氯/水=3/2 (v/v) 的混合溶液0.2毫升，檢測(cè)環(huán)抱素含量。環(huán)抱素含量用惠普高效液相色譜HPLC測(cè)定。色譜 柱為XTerra C18 (150 X 4. 6) mm,粒子大小Sum。0.1 % TFA ( H氣己酸）水溶液/己氯W 20 : 80 (v/v)比例混合為流動(dòng)化調(diào)酸度至抑=1. 4,控柱溫在5(TC，檢測(cè)波長(zhǎng)為205皿的 紫外吸收波長(zhǎng)，保留時(shí)間約4分鐘。乳狀液粒子大小由日本化riba公司的化riba LA-950 激光散射儀測(cè)定。
[0070] 了酸氨化可的松的測(cè)定方法為；采用高效液相色譜法，用Waters Sunfire C18色 譜柱a50mmX4.6mm)，W水-己膳-冰醋酸巧0:50:0.リ為流動(dòng)相，流速為1.0血. min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為240皿。維生素A的測(cè)定方法也為高效液相色譜法，用ODS色譜柱 (250mmX4.6mm)，5y，W甲醇：水=98 : 2為流動(dòng)相，流速為l.TmL.min-l，檢測(cè)波長(zhǎng)為 300nm。下述實(shí)施例V和VI中所用的實(shí)驗(yàn)方法除了下酸氨化可和維生素A的測(cè)定方法外， 其余同實(shí)施例I-III。下述實(shí)施例VI中所用的實(shí)驗(yàn)方法如下：實(shí)驗(yàn)用兔為成年新西蘭白兔， 兔背部一定面積的皮膚脫毛后，將配方的藥液涂在皮膚上，每日一次，連續(xù)涂H天。藥液經(jīng) 皮膚吸收后，取1平方厘米的皮膚于離也管中，用均質(zhì)器攬碎，然后加2毫升己離，振搗1分 鐘，3000g下離也30分鐘。取清液于液相色譜瓶，令己離揮發(fā)，再加己氯/水=3/2(v/v)的 混合溶液0. 2毫升，用前述高效液相色譜法測(cè)定下酸氨化可的松含量。
[0071] 所有下述實(shí)施例中所使用的其它實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[007引實(shí)施例1、乳狀液藥物配方I (環(huán)抱素干眼藥眼藥水）的組成、制備及應(yīng)用 [007引一、組成及制備
[0074]( -）組成
[00 巧]
【權(quán)利要求】
1. 一種基于水包油型乳液的藥物制劑，其組成包括： 組分A :-種既不溶于水又不溶于凡士林油的藥物分子； 組分B :凡士林油； 組分C :至少一種能溶解所述組分A但不被水溶解的表面活性劑； 組分D :至少一種水溶性表面活性劑； 和水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于：所述既不溶于水又不溶于凡士林油 的藥物分子選自下述任意一種：環(huán)孢素、皮質(zhì)激素類(lèi)藥物和脂溶性維生素； 所述皮質(zhì)激素類(lèi)藥物具體選自下述任意一種：丁酸氫化可的松、氫化可的松、醋酸氟輕 松和氯氟舒松； 所述脂溶性維生素具體選自下述至少一種：維生素 E、維生素 E醋酸酯和維生素 A ; 所述既不溶于水又不溶于凡士林油的藥物分子優(yōu)選為環(huán)孢素； 所述凡士林油的平均分子量為150-700Da，優(yōu)選為190-500Da，更優(yōu)選為190-400Da ; 所述組分C的親水親油平衡值即HLB值為1. 5-7. 5,優(yōu)選HLB值為2. 5-5. 5,更優(yōu)選HLB 值為3-5 ; 所述組分C中表面活性劑的分子量為200-3000Da，優(yōu)選為300-2500Da，更優(yōu)選為 330_2000Da ； 所述組分D中的水溶性表面活性劑的HLB值大于8. 0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑中，所述組分A的 質(zhì)量百分含量為0.01 %-2% ;所述組分B的質(zhì)量百分含量為0.5; 所述組分A和組分C的質(zhì)量比為1 : 1?1 : 50,優(yōu)選1 : 1?1 : 35,更優(yōu)選1 : 2? 1 : 10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于：所述組分B和組分C的 質(zhì)量比為1 : 1?100 : 1，優(yōu)選為2 : 1?50 : 1，更優(yōu)選為3 : 1?30 : 1，最優(yōu)選 4 : 1 ?20 : 1 ; 所述組分D在所述藥物制劑中的質(zhì)量百分含量為0. 05 % -5 %，優(yōu)選為0. 1 % -2 %。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于：所述組分C為聚環(huán)氧乙 烷蓖麻油，其中環(huán)氧乙烷的聚合度為3-13,優(yōu)選3-10。 所述組分D為親水基是聚環(huán)氧乙烷基的表面活性劑，優(yōu)選為聚環(huán)氧乙烷蓖麻油、聚 氧乙烯辛烷基苯酚醚或烷基聚環(huán)氧乙烷醚；所述聚環(huán)氧乙烷蓖麻油中，環(huán)氧乙烷單元為 15-200,優(yōu)選為20-60,更優(yōu)選為25-40。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑還包括增 稠劑和/或添加劑； 所述添加劑選自下述至少一種：金屬絡(luò)合劑、pH緩沖劑、防腐劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑中，乳狀液 粒子的平均粒徑為〇. 1-10微米，優(yōu)選的粒徑為〇. 15-3微米，更優(yōu)選的粒徑為0. 2-2微米。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑為眼用制 齊U，其pH為6-8,滲透壓為100-400m0sm/kg ;所述藥物制劑為皮膚外用制劑或其它方面用制 齊U，其pH為3-10。
9. 制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述基于水包油型乳液的藥物制劑的方法，包括下述步 驟：將所述組分A、組分C和組分D混合，加熱、攪拌至溶解，然后向其中加入所述組分B，繼 續(xù)攪拌直至全部溶解；然后在攪拌下向上述溶液中逐步加入水，攪拌直至形成水包油乳狀 液，根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液pH值，即得到所述藥物制劑； 所述方法中，整個(gè)制備過(guò)程的制備溫度為25-60°C。
10. 制備權(quán)利要求6所述基于水包油型乳液的藥物制劑的方法，包括下述步驟： 1) 將所述組分A、組分C和組分D混合，加熱、攪拌至溶解，然后向其中加入所述組分B， 繼續(xù)攪拌直至全部溶解；然后在攪拌下向上述溶液中加入處方量20-50%的水，攪拌直至 形成水包油乳狀液，記為溶液A ; 2) 將處方量40-70%的水、添加劑混合，攪拌至溶解，根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液pH值，得到溶 液B ; 3) 將所述溶液A和溶液B混合，在加入余量的水，混勻，即得所述藥物制劑； 所述方法中，整個(gè)制備過(guò)程的制備溫度為25-60°C。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK104224709SQ201310233256
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月9日
【發(fā)明者】俞致健 申請(qǐng)人:寧波潤(rùn)增醫(yī)療科技有限公司