新的羥基紅花黃色素a二價藥用鹽及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新的式（I）的羥基紅花黃色素A二價藥用鹽化合物，特別是羥基紅花黃色素A鈣和羥基紅花黃色素A鎂的新單體化合物，以及該化合物生產(chǎn)方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明以天然藥材紅花為原料，通過強(qiáng)酸性H型陽離子交換樹脂，紅花黃色素轉(zhuǎn)換為羥基紅花黃色素A酸形式，再通過調(diào)節(jié)pH值，羥基紅花黃色素A生成羥基紅花黃色素A二價藥用鹽單體化合物，純度能保證達(dá)到98.5%以上，將成為應(yīng)用于抗血小板聚集、冠心病、心絞痛、急性腦缺血等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療上相較于羥基紅花黃色素A更安全有效、更穩(wěn)定可控的單體化合物，并且具有更好水溶性和人體耐受性。其中，R如說明書所定義。
【專利說明】新的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種新的羥基紅花黃色素藥用鹽，具體地說，提供一種羥基紅花黃色 素 A二價藥用鹽及其制備方法、凍干粉針劑以及醫(yī)藥用途。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 中藥紅花為菊科植物Carthamus tinctouiusL.的干燥花，是一種常見的活血 化淤中藥，可用于冠心病、心絞痛等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療。羥基紅花黃色素 A (hydroxysafflor yellow A)是具有單查爾酮苷類結(jié)構(gòu)的化合物，是紅花藥理功效的最有 效水溶性部位，可抑制血小板激活因子誘發(fā)的血小板聚集與釋放，可競爭性地抑制血小板 激活因子與血小板受體的結(jié)合，是紅花黃色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方 面的心血管藥理作用，可抗凝、促進(jìn)纖溶、抗血栓形成、改善微循環(huán)等。
[0003] 羥基紅花黃色素 A作為紅花黃色素中含量最高的組分，其藥用價值在心血管的應(yīng) 用已得到證明，該機(jī)理也十分明確?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了大量的羥基紅花黃色素 A生產(chǎn) 工藝，包括以紅花為原料，經(jīng)過水提取、大孔吸附樹脂分離、葡聚糖凝膠層析以及超濾等步 驟，得到注射用的羥基紅花黃色素 A。然而，現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝所制得的羥基紅花黃色素 A，產(chǎn) 品純度不高，基本都存在10%以上的雜質(zhì)，且這類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)均都未能定性，存在一定 的質(zhì)量不可控性，并且影響了產(chǎn)品，特別是注射用藥的穩(wěn)定性和安全性。CN102675379A中公 開了一種從紅花中提取精制羥基紅花黃色素 A的方法，并具體公開了從中藥紅花中經(jīng)過提 取、弱堿性離子交換樹脂純化、中極性大孔吸附樹脂純化和非極性大孔吸附樹脂純化、冷凍 干燥五個步驟，也僅僅得到含量為80%以上的羥基紅花黃色素 A。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了 一種羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽新化合 物，其純度能保證達(dá)到98. 5%以上，雜質(zhì)個數(shù)控制在5個以下，將成為應(yīng)用于冠心病、心絞 痛、腦中風(fēng)等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療上相較于羥基紅花黃色素 A更安全有效、更穩(wěn) 定可控的新的單體化合物。
[0005] 本發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0006] 本發(fā)明目的之一是提供一種如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽：
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 一種如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽：
R表示Ca、Mg等二價金屬。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽，其為鈣鹽，如下式（II)所示：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽，其為鎂鹽，如下式（III)所 示：
4. 一種制備如權(quán)利要求1 一 3所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的方法，其包括紅 花藥材的提取、強(qiáng)酸性H型陽離子交換樹脂的轉(zhuǎn)換、大孔吸附樹脂分離、葡聚糖凝膠分離和 超濾的步驟，其特征在于 ： (1) 紅花藥材的提取：紅花藥材為原料，水提取得到含有紅花黃色素的提取液； (2) 強(qiáng)酸性H型陽離子交換樹脂轉(zhuǎn)換：將步驟（1)制得的提取液過強(qiáng)酸性H型陽離子交 換樹脂柱，收集含羥基紅花黃色素 A的洗脫液，用氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂或者碳酸鈣 調(diào)PH至4-7,羥基紅花黃色素 A生成如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽； (3) 大孔吸附樹脂分離：將步驟（2)制得的含羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的洗脫液用 大孔吸附樹脂柱分離，以水為洗脫劑，收集洗脫液，減壓濃縮，得到羥基紅花黃色素 A二價 藥用鹽的粗品； (4) 葡聚糖凝膠分離：將步驟（3)制得的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽粗品用葡聚糖凝 膠柱層析分離，以水為洗脫劑，收集含羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽洗脫液； (5) 超濾：將步驟（4)所得含羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽洗脫液濃縮后經(jīng)過濾或離心 后采用截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜進(jìn)行超濾得到超濾液，干燥后即得所述的 羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽。
5. -種制備如權(quán)利要求1 一 3所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的方法，其包括 紅花藥材的提取、大孔吸附樹脂分離、葡聚糖凝膠分離、超濾、酸化和轉(zhuǎn)鹽的步驟，其特征在 于： (1) 紅花藥材的提?。杭t花藥材為原料，水提取得到含有紅花黃色素的提取液； (2) 大孔吸附樹脂分離：將步驟（1)制得的含紅花黃色素提取液用大孔吸附樹脂柱分 離，以水為洗脫劑，收集洗脫液，減壓濃縮，得到紅花黃色素的粗品； (3) 葡聚糖凝膠分離：將步驟（2)制得的紅花黃色素粗品用葡聚糖凝膠層析分離，以水 為洗脫劑，收集含紅花黃色素洗脫液； (4) 超濾：將步驟（3)所得含紅花黃色素洗脫液濃縮后經(jīng)過濾或離心后采用截留分子 量8000-10000道爾頓的超濾膜進(jìn)行超濾得到超濾液，干燥后即得紅花黃色素粉末。 (5) 酸化：將步驟（4)得到的紅花黃色素粉末加水，加酸后放置冷處2?24小時，析出 淡黃色固體羥基紅花黃色素 A，濾去上層液體。 (6)轉(zhuǎn)鹽：將步驟（5)得到的羥基紅花黃色素 A，加水后用氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂 或者碳酸鈣調(diào)PH至4-7,再用超濾膜進(jìn)行超濾，凍干制得如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A 二價藥用鹽的精品。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述的強(qiáng)酸性H型陽離子交換樹脂選自 001*7離子交換樹脂或者大孔HB-8離子交換樹脂。
7. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-3所述的羥基紅花黃色素 A二價 藥用鹽為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體為輔料。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其為凍干粉針劑或大輸液等制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其為凍干粉針劑，并用包括如下步驟的方法制 備得到： (1) 以紅花藥材為原料，加入溫度為50?KKTC的水抽提，抽提是以水抽提2?3次， 每次0. 5?24小時，抽提用水量為紅花生藥重量的10?30倍，抽提后濾除藥渣，將提取液 冷卻至5?30°C，靜置2?24小時； (2) 將步驟（1)制得的提取液過強(qiáng)酸性H型陽離子交換樹脂，流速1?30ml/min，收集 洗脫液，用氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂或者碳酸鈣調(diào)PH至4-7,得到包含權(quán)利要求1 一 3任 一項所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的洗脫液； (3) 將步驟（2)制得的洗脫液用大孔吸附樹脂柱分離，以純化水為洗脫劑，洗脫流速 10?30ml/min，收集洗脫液，減壓濃縮，得羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽濃縮液粗品； (4) 將步驟（3)得到的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽濃縮液粗品過濾或離心后用葡聚 糖凝膠層析分離，以純化水為洗脫劑，洗脫流速控制線性流速為1?lOcm/h，收集含羥基紅 花黃色素 A二價藥用鹽洗脫液，減壓濃縮得濃縮液； (5) 將步驟（4)所得濃縮液經(jīng)過濾或離心后采用截留分子量8000-10000道爾頓的超濾 膜進(jìn)行超濾得到超濾液； (6) 將步驟（5)所得超濾液經(jīng)冷凍干燥，即得羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽精品； (7) 將步驟（6)得到的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽精品溶解于注射用水，經(jīng)采用 0. 22 μ m的微孔濾膜或者截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜過濾后分裝于瓶中，冷凍 干燥后，即得到羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽凍干粉針； 其中，所述的強(qiáng)酸性H型陽離子交換樹脂是用001*7離子交換樹脂或者大孔HB-8離子 交換樹脂； 所述的大孔吸附樹脂是用HZ801大孔吸附樹脂；所述的葡聚糖凝膠層析是用葡聚糖凝 膠 LH-20。
10. 權(quán)利要求1 一 3任一項所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用， 其中所述的藥物具有抗PAF或ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，用于治療或者預(yù)防涉及心肌缺 血、腦缺血、血栓形成所致?lián)p傷疾病。
【文檔編號】A61P9/10GK104230864SQ201310231483
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月8日
【發(fā)明者】葉鳳起, 蔡犇, 盧敏, 陳勇靈 申請人:浙江永寧藥業(yè)股份有限公司