雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物、其制備方法、藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式I所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其在制備酪氨酸激酶抑制劑，特別是酪氨酸激酶ALK選擇性抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為酪氨酸激酶ALK選擇性抑制劑可用于預(yù)防和/或治療與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化或運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)等疾病，或者與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病，尤其是用于治療和/或預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移等疾病。
【專利說(shuō)明】雜環(huán)取代的間哚并萘酮衍生物、其制備方法、藥物組合物及 其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍 生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及 其在制備酪氨酸激酶抑制劑，特別是酪氨酸激酶ALK選擇性抑制劑中的用途。該類化合物 或其藥物組合物作為酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為酪氨酸激酶ALK選擇性抑制劑可用于 預(yù)防和/或治療與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化或運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)等疾 病，或者與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病，尤其是腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移等疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 漸變性淋巴瘤酶（ALK)是一種受體酪氨酸激酶，隸屬于胰島素受體超家族。最早 在漸變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL)中發(fā)現(xiàn)了 ALK，約60%-85%的ALCL中有ALK的表達(dá)，而正常 的ALK專一表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其是新生兒的腦中。人體中ALK基因表達(dá)水平隨著腦的 發(fā)育成熟而下降，成熟腦組織中的量很低，其表達(dá)存在一定的區(qū)域性；其它系統(tǒng)尤其是造血 系統(tǒng)中未發(fā)現(xiàn)ALK的表達(dá)。ALK基因在絕大多數(shù)非造血系統(tǒng)腫瘤和正常組織中缺乏表達(dá)，這 表明ALK蛋白的分布范圍是極其狹窄。
[0003] ALK基因位于染色體2p23位點(diǎn)，正常情況下人源的ALK可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生大小6222bp的 mRNA，由29個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼1620個(gè)氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基 因通常處于休眠狀態(tài)，并由于其與其他基因發(fā)生融合而導(dǎo)致細(xì)胞惡化發(fā)展為惡性腫瘤。然 而，能和ALK基因發(fā)生融合的基因有很多，在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC)中主要是ALK基因與EML4基因（棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4)發(fā)生融合，棘皮動(dòng)物 微管相關(guān)蛋白樣4 一間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK)融合基因在NSCLC的發(fā)生率為2%?7%。
[0004] 隨著非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)分子生物學(xué)研究的不斷深入，基于分子標(biāo)記物的個(gè)體 化治療已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室走到了臨床，并在晚期NSCLC患者的治療上取得了顯著的臨床進(jìn)展。 同樣重要的是，除了傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類之外，NSCLC還可以根據(jù)各種分子標(biāo)記物表達(dá)的 不同，進(jìn)行分子表型分類，并以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)性基因?yàn)榘悬c(diǎn)，研發(fā)新的藥物， 進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化分子靶向治療，改善患者預(yù)后。在理想狀態(tài)下，所有NSCLC患者應(yīng)該 在治療前進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測(cè)，在充分了解患者腫瘤分子表達(dá)特征的情況下實(shí)施有 針對(duì)性的治療，提高治療效果。在這樣的背景下，酪氨酸激酶已成為近年來(lái)炙手可熱的分子 靶點(diǎn)，其選擇性抑制劑，或圍繞ALK的多靶點(diǎn)小分子抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
[0005] 目前，Pfizer公司開(kāi)發(fā)的小分子抑制劑Crizotinib已經(jīng)被美國(guó)FDA于2011年8 月26日批準(zhǔn)上市，這也是是唯一一個(gè)已經(jīng)上市的ALK小分子抑制劑。但是，臨床研究已表 明，對(duì)Crizotinib已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性，同時(shí)Crizotinib在體內(nèi)的生物利用度有待提高。
[0006]
【權(quán)利要求】
1. 一種如下通式I所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽、酯、前藥或溶劑合物：
其中， A環(huán)和B環(huán)相同或不同，并且各自獨(dú)立地為未取代或被Cl?C3直鏈或支鏈烷基取代的 4-10元的飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含選自氧、氮和硫原子中的1-3個(gè)雜原子，所述 雜環(huán)為單環(huán)或雙環(huán)； T 為-CO-、-CH2-或-SO2-;和 R1為氫原子、Cl?C6直鏈或支鏈烷基或者鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，A環(huán)和B環(huán)各自獨(dú)立地包含選自氧、氮和硫原子中的1-2 個(gè)雜原子，優(yōu)選A環(huán)包含1-2個(gè)氮原子，更優(yōu)選地A環(huán)上與T連接的原子為氮原子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，A環(huán)和B環(huán)各自獨(dú)立地為未取代或被Cl?C3直鏈或支 鏈烷基取代的4-8元的飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含選自氧、氮和硫原子中的1-2個(gè) 雜原子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可 接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，A環(huán)和B環(huán)各自獨(dú)立地為哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、2-甲基哌 嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、1，2, 3, 6-四氫吡啶環(huán)、四氫吡喃環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、（IS, 4S)-2, 5-二氮雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷環(huán)或2, 6-二氮雜螺[3, 3]庚烷環(huán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或 其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，A環(huán)為哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、2-甲基哌嗪環(huán)、 1，2, 3, 6-四氫吡啶環(huán)、（IS, 4S)-2, 5-二氮雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷環(huán)或2, 6-二氮雜螺[3, 3]庚 烷環(huán)，并且B環(huán)為嗎啉環(huán)、四氫吡喃環(huán)或氮雜環(huán)丁烷環(huán)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，所述通式I的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物為選自下 列化合物之一：
其中， 札、T和B環(huán)的定義如權(quán)利要求1中所述； Z 為 N、CH 或 C ; 表示單鍵或雙鍵。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，B環(huán)為未取代或被Cl?C3直鏈或支鏈烷基取代的4-6 元的飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含選自氧、和氮中的1-2個(gè)雜原子，優(yōu)選為嗎啉環(huán)、 四氫吡喃環(huán)或氮雜環(huán)丁烷環(huán)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其 藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中,R 1為氫原子、Cl?C3直鏈或支鏈烷基、Cl或 者Br。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I所示的化合物選自下列化合物：
10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué) 上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物在制備ALK選擇性抑制劑中的用途，尤其是在制備酪氨 酸激酶ALK選擇性抑制劑中的用途，特別是用于治療和/或預(yù)防與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)的 細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化或運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)疾病，或者與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病，尤其 是腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移疾病的藥物中的用途。
11. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)取 代的吲哚并萘酮衍生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，并任選包 含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，優(yōu)選地，所述藥物組合物為ALK選擇性抑制劑，尤其是酪 氨酸激酶ALK選擇性抑制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/454GK104211687SQ201310217139
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月31日
【發(fā)明者】張翱, 耿美玉, 宋子蘭, 艾菁, 趙垠瑩, 彭霞, 丁健 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所