專利名稱：一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其制備方法
一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
葛根黃酮為中藥葛根的主要有效部位，包括大豆苷元、大豆苷、葛根素和大豆苷元-4，7- 二葡萄糖苷等異黃酮類化合物，其中葛根素含量最多。葛根黃酮具有調(diào)節(jié)心臟功能及代謝、擴張冠狀血管、抗心率失常、降血壓、降血脂和降血糖等作用，尤其以維護心腦血管健康的作用最為顯著。臨床上主要用于改善腦動脈供血、增加腦血流量、改善腦血循環(huán)。據(jù)報道，葛根黃酮在體內(nèi)吸收不完全，有50%藥物以上以原形由糞便排出，口服生物利用度低，一般在服用2 3周甚至2 3月后才起效，給患者服藥帶來不便。
目前市售葛根黃酮(葛根素)制劑有葛根素注射液、愈風寧心片、愈風寧心膠囊、愈風寧心滴丸劑等，其中愈風寧心片與愈風寧心膠囊已被中國藥典收錄。葛根素注射劑副作用大，價格昂貴，且使用不便，臨床應(yīng)用受到限制。而片劑、顆粒劑及膠囊劑口服吸收差，生物利用度低，每日需要多次大量服用，患者順應(yīng)性較差。
滴丸劑是利用固體分散技術(shù)滴制成的一種球形的丸劑，主要是利用水溶性載體改善藥物的溶解性能，提高溶出度，從而提高藥物 生物利用度，提高臨床療效。申請?zhí)枮?2117473.3公開了一種名稱為“葛根黃酮滴丸劑及制法”的發(fā)明專利，申請?zhí)枮?200310122493.8公開了一種名稱為“葛根素滴丸劑及其制備方法”的發(fā)明專利，申請?zhí)枮?200510013632.2公開了一種名稱為“一種葛根滴丸劑及其制備方法”的發(fā)明專利，制成的滴丸劑服用量少，速釋，顯效快，使用攜帶方便，但所制滴丸劑僅可有限地提高藥物口服生物利用度。因此，有必要采用制劑新技術(shù)開發(fā)葛根黃酮新制劑。
自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-Microemusifying Drug Delivery Sytem, SMEDDS) 是油相、乳化劑和助乳化劑形成的均一透明溶液，在環(huán)境溫度(通常指37°C左右)及溫和攪拌(如胃腸道蠕動)自發(fā)乳化形成粒子在500 nm以下的微乳的一種新型給藥系統(tǒng)。藥物被包含在小乳滴中，快速分布于胃腸道中，藥物于油/水兩相間分配，乳滴小，表面積大，可大大提高水難溶性藥物的溶出度，克服藥物透過胃腸道上皮細胞膜的障礙及P-糖蛋白外排作用，提高藥物口服生物利用度。申請?zhí)枮?3133574.8公開了一種名稱為“葛根黃酮自微乳化軟膠囊及其制備方法”的發(fā)明專利，申請?zhí)枮?00510038570.0公開了一種名稱為“葛根素自微乳化微乳組合物及其制備方法”的發(fā)明專利，制成的自微乳克服了藥物透過胃腸道上皮細胞膜障礙及P-糖蛋白外排作用，而提高藥物生物利用度。自微乳中高濃度的合成乳化劑和助乳化劑對胃腸粘膜有一定刺激性，限制其臨床使用。本發(fā)明利用天然或內(nèi)源性乳化劑部分代替自微乳中的合成乳化劑，減小微乳毒性。自微乳與滴丸劑結(jié)合不僅可改善藥物溶解性能，增加溶出度， 且能改善藥物透膜性，從而較大幅度地提高藥物的口服生物利用度。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其制備方法，改善葛根黃酮溶解性能和透膜性，提高其口服生物利用度。
本發(fā)明采取技術(shù)方案是，由下列質(zhì)量百分比的原料組成:f20 %葛根黃酮、5飛O %油相、2(Γ70 %乳化劑和1(Γ50 %助乳化劑；自微乳與滴丸劑基質(zhì)重量百分比為1:1 5。
本發(fā)明所述的油相為油相為天然植物油、中鏈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯中的一種或幾種混合物。其中天然植物油包括蓖麻油、橄欖油；中鏈脂肪酸甘油三酯包括CrodamoI GTCC, Maisine 35-1，Miglyol 812Ν。
本發(fā)明所述的合成乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、吐溫-80中的一種或幾種混合物。
本發(fā)明所述的天然乳化劑為阿拉伯膠、磷脂，內(nèi)源性乳化劑為膽酸鹽類中的一種或幾種混合物。
本發(fā)明所述的助乳化劑為1，2_丙二醇、二乙二醇單乙基醚、PEG400、甘油、聚甘油酯中的一種或幾種混合物。
本發(fā)明所述滴丸劑基質(zhì)為分子量大于2000的聚乙二醇類、硬脂酸、甘油明膠的一種或其混合物。
一種葛根黃酮自微乳滴丸劑的制備方法，其特征在于含有下列步驟:(1)自微乳制備方法:按處方精密稱取乳化劑和助乳化劑，混合均勻，加入油相和葛根黃酮，攪拌均勻；(2)自微乳滴丸劑的制備:取上述自微乳溶液，與基質(zhì)按1:1飛重量百分比加入至熔融滴丸劑基質(zhì)中，攪拌l(T30min，6(T85°C保溫，以30 70滴/min速度滴入冷凝劑中，距為 5 15cm，冷卻(冷凝劑溫度2 10°C )，固化成丸，取出，除去冷凝劑，即得。
本發(fā)明創(chuàng)新點在于結(jié)合自微乳和滴丸劑的優(yōu)點，與普通自微乳和普通滴丸劑相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點:(I)天然/內(nèi)源性乳化劑部分代替自微乳中的合成乳化劑，減小合成乳化劑毒性；(2)自微乳化制劑粒徑小，不僅可增加葛根黃酮的溶解度，還可使藥物經(jīng)腸道淋巴管吸收，克服藥物的肝-腸首過效應(yīng)及P-糖蛋白外排作用；利用固體分散技術(shù)制備滴丸劑，亦可使葛根黃酮高度分散于滴丸·劑基質(zhì)中，從而提高溶出速率。此兩種技術(shù)結(jié)合制備葛根黃酮自微乳化滴丸劑的口服生物利用度均大于其中任何單一技術(shù)制備的葛根黃酮制劑；(3)葛根黃酮自微乳化滴丸劑的穩(wěn)定性優(yōu)于葛根黃酮自微乳化制劑，且制備工藝簡單。
本發(fā)明的優(yōu)點是提供了一種制備工藝簡單，速釋，高效安全的葛根黃酮自微乳化滴丸劑。
:圖1A是葛根黃酮自微乳滴丸劑自微乳化后乳液粒徑分布。
圖1B是葛根黃酮自微乳滴丸劑自微乳化后透射電鏡圖。
圖2是葛根黃酮自微乳滴丸劑與愈風寧心滴丸劑體外溶出釋放曲線。
圖3是葛根黃酮自微乳滴丸劑與愈風寧心滴丸劑血藥濃度-時間曲線。
具體實施方式
實施例組廣9葛根黃酮自微乳的制備以下實施例的制備方法為:按表I精密稱取乳化劑、助乳化劑，混合均勻后，加入處方量油相與葛根黃酮，攪拌均勻，(37±0.5) 1:恒溫振蕩器振蕩I h，得葛根黃酮自微乳。
表I葛根黃酮自微乳制備
權(quán)利要求
1.一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于它是由葛根黃酮、油相、乳化劑、助乳化劑及滴丸劑基質(zhì)制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于油相為天然植物油、 中鏈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯中的一種或幾種混合物，其中天然植物油包括蓖麻油、橄欖油；中鏈脂肪酸甘油三酯包括 Crodamol GTCC，Maisine 35-1，Miglyol 812N。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于助乳化劑為1，2-丙二醇、二乙二醇單乙基醚、PEG 400、甘油、聚甘油酯中的一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于乳化劑為合成乳化劑或合成乳化劑與廣50%的天然/內(nèi)源性乳化劑的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、4所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于合成乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯及吐溫中的一種或幾種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于天然乳化劑為阿拉伯膠、磷脂，內(nèi)源性乳化劑為膽酸鹽類中的一種或幾種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于自微乳各組分重量百分比為1 20 %葛根黃酮、5 60 %油相、20 70 %乳化劑及10 50 %助乳化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于自微乳與滴丸劑基質(zhì)重量百分比為I:廣5，所用滴丸劑基質(zhì)為分子量大于2000的聚乙二醇類、硬脂酸、甘油明膠的一種或一種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特征在于制備方法含下列步驟(I)自微乳制備方法稱取乳化劑和助乳化劑混合均勻后，加入油相和葛根黃酮，攪拌均勻；(2)自微乳化滴丸劑制備方法取上述自微乳化溶液，按與基質(zhì)按I: I飛重量百分比加入至熔融滴丸劑基質(zhì)中，攪拌混勻，80°C保溫，以50滴/min滴速滴入甲基硅油冷凝劑中(滴距IOcm)，冷卻(冷凝劑溫度2 10°C )，固化成丸，取出，除去冷凝劑，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、9所述的一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑制備方法，其特征在于冷凝劑為甲基硅油、液體石蠟或二者混合物。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其制備方法。本發(fā)明的葛根黃酮自微乳化滴丸劑兼具自微乳化給藥系統(tǒng)和滴丸劑的優(yōu)點，利用天然或內(nèi)源性乳化劑部分代替自微乳中合成乳化劑減小微乳毒性；增加葛根黃酮的溶解度和溶出度，提高藥物生物利用度，且成本低，工藝簡單，自微乳包括如下質(zhì)量百分含量的各組分1~20%葛根黃酮、5~60%油相、20~70%乳化劑和10~50%助乳化劑，乳化劑和助乳化劑混合均勻后，加入油相和葛根黃酮，攪拌均勻，按自微乳與滴丸劑基質(zhì)重量百分比為1:1～5，將自微乳加入熔融滴丸劑基質(zhì)中，攪拌均勻，滴入冷凝劑中，冷卻，固化成丸，取出，除去表面冷凝劑，即得。
文檔編號A61P9/00GK103251675SQ20131019451
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月23日
發(fā)明者管清香, 樊紅波, 陳晨, 王玉, 陳倩 申請人:吉林大學