新藤黃酸在治療或預(yù)防臟器纖維化的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新藤黃酸的藥物新用途，具體涉及新藤黃酸通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的表達(dá)從而抑制肺纖維化和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，以致于預(yù)防或治療肺纖維化和肝纖維化。在上述應(yīng)用中，其注射使用劑量范圍是2mg～200mg；優(yōu)選5～100mg。其口服使用劑量范圍是5mg～500mg；優(yōu)選10～250mg。
【專利說明】新藤黃酸在治療或預(yù)防臟器纖維化的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新藤黃酸抑制臟器纖維化的發(fā)生發(fā)展從而預(yù)防或治療臟器纖維化；具 體涉及新藤黃酸通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)、血小板衍生因子（PDGF)和成纖維細(xì) 胞生長因子（FGF)的表達(dá)從而抑制肺纖維化和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，以致于預(yù)防或治療肺 纖維化和肝纖維化。
【背景技術(shù)】：
[0002] 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)又稱為隱源性致纖 維化性肺泡炎（cryptogenicfibrosing alveolitis, CFA)，是一種慢性炎癥性間質(zhì)性疾 病，以普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitialpneumonia，UIP)為特征性病理改變且 病因不明。主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞灶（fibroblastic foci)的出現(xiàn)致大量細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix, ECM)沉，膠原積聚，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)的 破壞，是一種慢性、進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)也是最常見的一種致命性肺疾病【King TJ，Pardo A， Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Lancet,2011,378(9807) :1949-1961. ]〇 臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續(xù) 惡化，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學(xué)研究顯示，IPF發(fā)病率呈不斷上升趨勢，目前約 為 16. 3/100, 000,且 3 年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為 20. 7%【Navaratnam V，F(xiàn)leming KM，West J et al.The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the UK[J]. Thorax,2011,66(6) :462-467. ;Song JW,Hong SB,Lim CM et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis :incidence,risk factors and outcome[J]. Eur Respir J，2011，37(2) :356-363.】。已知肺纖維化主要是肺組織受損后修復(fù)調(diào)節(jié)失控、重建異常所 引起的病變，在這過程中，一系列細(xì)胞因子和生長因子等表達(dá)異常、炎癥反應(yīng)參與肺纖維化 的發(fā)病過程。由此造成上皮細(xì)胞缺損、成纖維細(xì)胞增生和ECM積聚等主要病變，最終結(jié)果是 成纖維細(xì)胞替代了行使正常功能的肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cells，AECs)，導(dǎo) 致了纖維化的發(fā)生。
[0003] 肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì) 胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程，其降解活性相對或絕對不足，因此大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積下 來形成肝纖維化。肝纖維化不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖 維化。如果肝纖維化同時伴有肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞（肝再生結(jié)節(jié)），則稱為肝硬化。肝硬化 則是不可逆的。因此，在慢性肝病的治療過程中，肝纖維化的防治占有重要地位。肝纖維 化是由許多在肝星狀細(xì)胞和肌異常激活的纖維母細(xì)胞中的纖維化介質(zhì)，產(chǎn)生ECM的沉積 和其他生長因子，形成肝纖維化【Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology. 2008 ;134 :1655-1669.】。
[0004] VEGF、PDGF和FGF在IPF扮演重要作用，抑制VEGF、PDGF和FGF可以明顯抑制IPF 的發(fā)生和進(jìn)展（Chaudhary NI，Roth GJ，Hilberg F，Miiller-Quernheim J，Prasse A，Zissel G, Schnapp A, Park JE. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur Respir J. 2007 ；29 (5) :976-985. ；Gurujeyalakshmi G, Hollinger MA, Giri SN. Pirfenidone inhibits PDGF isoforms in bleomycin hamster model of lung fibrosis at the translational level. Am J Physiol. 1999 ;276(2Ptl) :L311_318·)。批 非尼酮抑制通過抑制VEGF、PDGF和FGF表達(dá)抑制肝纖維化【Salazar-Montes A，Ruiz-Corro L, Lopez-Reyes Al.Potent antioxidant role of pirfenidone in experimental cirrhosis. Eur J Pharmacol. 2008 ；595 :69-77.]
[0005] 藤黃（gamboge)為藤黃科植物藤黃樹Garcinia hanbaryi Hook. f.分泌的干燥樹 脂。其主產(chǎn)于柬埔寨、印度、泰國和越南，我國廣東省和海南省均有栽培。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對其早 有記載，藤黃性寒，味酸、辛、澀，有毒，具破血散結(jié)、解毒、止血、殺蟲之功效，被用于治療瘰 疬、癰疸、癤腫等頑疾【楊企錚，賈淑杰，李德華.中藥藤黃的近代研究[J].中國腫瘤臨床， 1994, 21 (6) :464-466.】。藤黃在國外常被用作利尿劑，治療水腫和腦出血時的血壓升高，現(xiàn) 已收載于《美國藥典》第10版【王鳴，馮煦，趙友誼.中藥藤黃的研究和應(yīng)用[J].中國野生 植物資源，2003,22(1) :1-3.】。新藤黃酸（Neogambogic acid，CAS 號：93772-31-7)為藤 黃抗腫瘤作用的有效成分，文獻(xiàn)報道新藤黃酸對肺癌、胰腺癌、胃癌等具有較好的療效【程 卉，彭代銀，王效山.新藤黃酸體內(nèi)外抗腫瘤作用研究[J].中草藥，2008,39(2) :236.;馮 傳平.新藤黃酸凍干粉針劑的制備工藝研究[D].合肥：安徽中醫(yī)學(xué)院，2006:10.】。
[0006]
【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明提供了新藤黃酸在預(yù)防或治療臟器纖維化的藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，新藤黃酸是通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)、血小 板衍生因子（PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)表達(dá)達(dá)到預(yù)防或治療臟器纖維化的藥物 中的應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，新藤黃酸在預(yù)防或治療臟器纖維化的藥物中的應(yīng)用具 體包括預(yù)防或治療肝纖維化和肺纖維化的藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，新藤黃酸在用于預(yù)防或治療肝纖維化和肺纖維化時， 其注射使用劑量范圍是2mg?200mg ;優(yōu)選5?1 OOmg。其口服使用劑量范圍是5mg? 500mg ;優(yōu)選 10 ?250mg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，新藤黃酸是由藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成的藥 物，以藥學(xué)常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑、注射液、凍干粉針，優(yōu)選以片劑或凍干粉針形式存 在。
【文檔編號】A61P11/00GK104095841SQ201310127692
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月5日
【發(fā)明者】蔣王林, 呂長俊, 欒海云, 亢澤春 申請人:濱州醫(yī)學(xué)院