專利名稱：一種儲存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用蘭索拉唑組合物、及其制備方法，尤其涉及一種具有長時間儲存穩(wěn)定性的注射用蘭索拉唑組合物、及其制備方法。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑(2-(((3-甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2_吡啶基)甲基)亞磺?；?-1Η-苯并咪唑)是一種抑制胃酸分泌的藥物，其作用于胃壁細胞的H+/K+-ATP酶而發(fā)揮作用，臨床上常用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治療，效果顯著。蘭索拉唑傳統(tǒng)劑型為片劑、膠囊等，由于蘭索拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，在胃酸環(huán)境下容易被破壞，因此，片劑、膠囊等口服劑型生物利用度低。注射制劑能夠避免口服蘭索拉唑在胃酸中被破壞，并且蘭索拉唑能夠迅速被人體利用，但是蘭索拉唑水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，經(jīng)常出現(xiàn)析晶、變色現(xiàn)象，靜脈注射液中不溶物會對人體造成危害，甚至引起血栓。專利CN101313895B公開了一種制備蘭索拉唑凍干粉劑的方法，析晶過濾后，加堿定容，然后微孔膜過濾，之后凍干，提高了蘭索拉唑在制備過程中的穩(wěn)定性，但是該方法會導致大量的蘭索拉唑由于在生產(chǎn)過程中析晶而被除去。加入穩(wěn)定劑能夠制備較為穩(wěn)定的凍干粉劑。如專利CN1709248A、CN101559230A公開的蘭索拉唑凍干粉劑，以乙二胺四乙酸(或鈉鹽)為穩(wěn)定劑，其制成的凍干粉劑在氯化鈉或葡萄糖注射液中溶解后，8小時內(nèi)沒有出現(xiàn)變色現(xiàn)象，并且凍干粉劑可以保存9個月。專利CN1279909C公開的蘭索拉唑凍干組合物，以氨基酸為穩(wěn)定劑，尤其是精氨酸，緩沖能力大，能夠增加蘭索拉唑在藥劑中的穩(wěn)定性，藥業(yè)能夠放置10-20小時，但是精氨酸在堿性條件不穩(wěn)定。CN1279909C認為葡甲胺緩沖力不強，以葡甲胺為穩(wěn)定劑的蘭索拉唑藥液在室溫下放置不超過4個小時即出現(xiàn)沉淀，導致葡甲胺生產(chǎn)批量少、生產(chǎn)成本高，但是申請人在之前專利申請(申請?zhí)?00610025754.8)使用葡甲胺制得了一種穩(wěn)定的蘭索拉唑制劑，同樣，歐洲專利EP1310252A1也公開了一種蘭索拉唑注射組合物溶液和凍干粉劑，其中，蘭索拉唑、甘露醇，葡甲胺重量比均為3: 6: 1，可在40°C條件下放置6個月。
發(fā)明內(nèi)容
申請人:意外的發(fā)現(xiàn)，當拉索拉唑稍過量、以及改變加料方式的情況下，使得注射用的蘭索拉唑組合物以及所制備制劑的儲存穩(wěn)定性取得了更為明顯的提高。因此，本發(fā)明的第一個方面是提供一種儲存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物，按照重量配比，組分包括:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；
氫氧化鈉 4-6重量份。其中，氫氧化鈉優(yōu)選為4-5.3重量份。本發(fā)明所述的注射用的蘭索拉唑組合物可以是凍干粉劑或溶液劑型。當所述注射用的蘭索拉唑組合物為凍干粉劑的情況下，所述儲存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物優(yōu)選為由如下重量配比的組分組成:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；氫氧化鈉 4-6重量份。其中，氫氧化鈉優(yōu)選為4-5.3重量份。當所述注射用的蘭索拉唑組合物為溶 液劑型的情況下，所述儲存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物優(yōu)選為由如下重量配比的組分組成:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；氫氧化鈉 4-6重量份；其余為溶劑。其中，氫氧化鈉優(yōu)選為4-5.3重量份。其中，所述溶劑可以是水、葡萄糖水溶液、氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液中的任意一種或幾種的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是,所述蘭索拉唑溶液中，蘭索拉唑的濃度應當?shù)扔诨虼笥诰哂兄委熜Ч臐舛龋景l(fā)明第一個方面中，蘭索拉唑的濃度優(yōu)選為14.0-15.5mg/ml范圍內(nèi)。本發(fā)明第二個方面是提供一種制備上述供注射液蘭索拉唑組合物制劑的方法，尤其是一種制備供注射用蘭索拉唑溶液制劑的方法，所述供注射液蘭索拉唑組合物的原料組成包括:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；氫氧化鈉 4-6重量份。所述制備供注射液蘭索拉唑組合物的方法包括如下步驟:步驟1，將氫氧化鈉配制1.5mol/L濃度的水溶液；步驟2，取3/4體積的氫氧化鈉水溶液，加入蘭索拉唑，浸潤蘭索拉唑；加入水，制成蘭索拉唑混懸液；步驟3，向所述混懸液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液；步驟4，加入水至所預設(shè)的溶液體積，1.5mol/L濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11.5-12 ;然后加入活性炭，攪拌；步驟5，過濾去除活性炭，進行灌裝得到溶液制劑、或者進行凍干制成凍干粉劑。本發(fā)明第二個方面中，水的溫度優(yōu)選為20_40°C、優(yōu)選為20_35°C、優(yōu)選為25-35°C、最優(yōu)選為 25-30°C。本發(fā)明第二個方面中，葡甲胺與甘露醇優(yōu)選為按照先后順序分別加入，加料方法為:先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解。步驟4中，pH值優(yōu)選為調(diào)節(jié)至11.5-11.8。步驟4中，加入活性炭之后，攪拌時間優(yōu)選為20-30分鐘。本發(fā)明提供的供注射液蘭索拉唑組合物，相比于現(xiàn)有技術(shù)，出人意料的獲得了更好的穩(wěn)定性，因此具有更長的儲存期，并且可以制成溶液儲存，便于使用。
具體實施例方式實施例1每次操作前先對200L的配料罐、工藝管線、鈦棒過濾器、0.45 μ m預過濾器，
0.22 μ m折疊式過濾器，用注射用水進行清洗后，用純蒸汽進行消毒，滅菌溫度121°C，滅菌時間30分鐘。對0.22 μ m折疊式過濾器進行氣泡點測試(標準> 0.30MPa(在注射用水中))。用< 0.2MPa的壓縮空氣，將過濾器、管道中殘留的水吹凈。步驟1，配制1.5mol/L氫氧化鈉水溶液將125g氫氧化鈉放入一不銹鋼小桶中，加入25_30°C注射用水,用不銹鋼小棒攪拌至氫氧化鈉完全溶解后 ，定容至刻度。注射用水體積計算公式如下:體積數(shù)(L)=氫氧化鈉稱量(g) / (40X1.5mol/L)步驟2在已清洗滅菌的200L配料罐中加入約總體積80%左右的注射用水，注射用水溫度控制在25-30°C范圍內(nèi)。在不銹鋼小桶中加入約75%的配制1.5mol/L氫氧化鈉溶液，投入945g蘭索拉唑，用不銹鋼小棒攪拌，使其充分混勻，靜置5分鐘，至藥物完全浸潤。加入25-30°C注射用水少量(每次約200-300ml)多次，直至將此蘭索拉唑混懸液全部轉(zhuǎn)移入配料罐中。步驟3加入300g葡甲胺，攪拌溶解；再加入1800g甘露醇，攪拌，使溶液完全溶解澄清。步驟4補加注射用水至預定溶液體積，測定溶液pH值。用適量1.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)料液pH值至11.30-11.80范圍內(nèi)。再加入稱量的活性炭，攪拌20_30min。步驟5用< 0.2MPa的壓縮空氣，將料液先經(jīng)TL鈦棒過濾器脫炭，然后經(jīng)0.45 μ m折疊式過濾器壓濾至0.22 μ m折疊式除菌過濾器，最終壓濾至灌裝區(qū)域已滅菌的玻璃瓶中，使用潔凈滅菌玻璃小瓶取樣少許，送QC檢驗過濾后的料液中蘭索拉唑的體積含量，含量值在14.0-15.5mg/ml之間。壓濾完畢，關(guān)閉壓縮空氣閥門，開啟放氣閥門，關(guān)閉進料閥門，灌裝制備得到溶液制劑。實施例2每次操作前先對200L的配料罐、工藝管線、鈦棒過濾器、0.45 μ m預過濾器，
0.22 μ m折疊式過濾器，用注射用水進行清洗后，用純蒸汽進行消毒，滅菌溫度121°C，滅菌時間30分鐘。對0.22 μ m折疊式過濾器進行氣泡點測試(標準> 0.30MPa(在注射用水中))。用< 0.2MPa的壓縮空氣，將過濾器、管道中殘留的水吹凈。步驟I,配制1.5mol/L氫氧化鈉水溶液將150g氫氧化鈉放入一不銹鋼小桶中，加入25_30°C注射用水,用不銹鋼小棒攪拌至氫氧化鈉完全溶解后，定容至刻度。注射用水體積計算公式如下:體積數(shù)(L)=氫氧化鈉稱量(g) / (40X1.5mol/L)步驟2在已清洗滅菌的200L配料罐中加入約總體積80%左右的注射用水，注射用水溫度控制在25-30°C范圍內(nèi)。在不銹鋼小桶中加入約75%的配制1.5mol/L氫氧化鈉溶液，投入945g蘭索拉唑，用不銹鋼小棒攪拌，使其充分混勻，靜置5分鐘，至藥物完全浸潤。加入25-30°C注射用水少量(每次約200-300ml)多次，直至將此蘭索拉唑混懸液全部轉(zhuǎn)移入配料罐中。步驟3加入300g葡甲胺，攪拌溶解；再加入1800g甘露醇，攪拌，使溶液完全溶解澄清。步驟4補加注射用水至預定溶液體積，測定溶液pH值。用適量1.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)料液pH值至11.30-11.80范圍內(nèi)。再加入稱量的活性炭，攪拌20_30min。步驟5用< 0.2MPa的壓縮空氣，將料液先經(jīng)TL鈦棒過濾器脫炭，然后經(jīng)0.45 μ m折疊式過濾器壓濾至0.22 μ m折疊式除菌過濾器，最終壓濾至灌裝區(qū)域已滅菌的玻璃瓶中，使用潔凈滅菌玻璃小瓶取樣少許，送QC檢驗過濾后的料液中蘭索拉唑的體積含量，含量值在14.0-15.5mg/ml 之間。凍干制成凍干粉劑。對比例1:按照CN101057846A (申請?zhí)?00610025754.8)中描述的最優(yōu)選實施例，30g蘭索拉唑、60g甘露醇、IOg葡甲胺以及3g氫氧化鈉，制成凍干粉劑，取部分凍干粉劑溶解后制得溶液制劑。對比例2:按照EP1310252A (申請?zhí)?1956934.2)中表5中的劑型2(formulation2), 30g蘭索拉唑、60g甘露醇、IOg葡甲胺以及1.73g氫氧化鈉，制成凍干粉齊IJ，取部分凍干粉劑溶解后制得溶液制劑。
對比例3:33g蘭索拉唑、60g甘露醇、IOg葡甲胺以及3g氫氧化鈉,制成凍干粉劑，取部分凍干粉劑溶解后制得溶液制劑。表1，實施例1與對比例制備的蘭索拉唑溶液穩(wěn)定性對比(環(huán)境溫度和濕度)
權(quán)利要求
1.一種儲存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，按照重量配比，組分包括: 蘭索拉唑 31.5重量份； 甘露醇 60重量份； 葡甲胺 10重量份； 氫氧化鈉 4-6重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的供注射液蘭索拉唑組合物，其特征在于，氫氧化鈉為4-5.3重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，所述供注射用的蘭索拉唑組合物為凍干粉劑，并由如下重量配比的組分組成: 蘭索拉唑 31.5重量份； 甘露醇 60重量份； 葡甲胺 10重量份； 氫氧化鈉 4-6重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，所述供注射用的蘭索拉唑組合物為溶液劑型，由如下重量配比的組分組成:· 蘭索拉唑 31.5重量份； 甘露醇 60重量份； 葡甲胺 10重量份； 氫氧化鈉 4-6重量份； 其余為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，蘭索拉唑的濃度為 14.0-15.5mg/ml。
6.一種制備如權(quán)利要求1所述供注射用的蘭索拉唑組合物制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1，將氫氧化鈉配制1.5mol/L濃度的水溶液； 步驟2，取3/4體積的氫氧化鈉水溶液，加入蘭索拉唑，浸潤蘭索拉唑；加入水，制成蘭索拉唑混懸液； 步驟3，向所述混懸液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液； 步驟4，加入水至所預設(shè)的溶液體積，1.5mol/L濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11.5-12;然后加入活性炭，攪拌； 步驟5，過濾去除活性炭，進行灌裝得到溶液制劑、或者進行凍干制成凍干粉劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，水的溫度優(yōu)選為20-40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，葡甲胺與甘露醇按照先后順序分別加入，加料方法為:先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟4中，pH值優(yōu)選為調(diào)節(jié)至11.5-11.8。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，加入活性炭之后，攪拌時間為20-30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種供注射用的蘭索拉唑組合物，按照重量配比，組分包括蘭索拉唑31.5重量份；甘露醇60重量份；葡甲胺10重量份；氫氧化鈉4-6重量份。首先配置1.5mol/L氫氧化鈉水溶液，將蘭索拉唑浸潤后加水制成混懸液，加入葡甲胺、甘露醇，然后用1.5mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明出人意料的獲得了更好的穩(wěn)定性，因此具有更長的儲存期，并且可以制成溶液儲存，便于使用。
文檔編號A61K31/4439GK103239447SQ20131011891
公開日2013年8月14日 申請日期2013年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月8日
發(fā)明者沈瑩, 徐磊, 羅國軍, 杜狄崢 申請人:上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司