專利名稱：磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方制劑，具體涉及含有磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方的藥膜制劑。
背景技術(shù)：
磷酸可待因能直接抑制延腦的咳嗽中樞，止咳作用迅速而強(qiáng)大，其作用強(qiáng)度約為嗎啡的1/4。也有鎮(zhèn)痛作用，約為嗎啡的1/12 1/7，但強(qiáng)于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。其呼吸抑制、便秘、耐受性及成癮性等作用均較嗎啡弱。鹽酸異丙嗪為組織胺Hl受體拮抗劑，能對抗過敏反應(yīng)所致的毛細(xì)血管擴(kuò)張，降低毛細(xì)血管的通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，抗組胺作用較持久，也具有明顯的中樞抑制作用，能增加麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥和局麻藥的作用。因而臨床上常用磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方治療咳嗽，具有明顯的鎮(zhèn)咳和一定的抗組胺作用，適用于劇烈干咳和刺激性咳嗽，包括上呼吸道感染、咽喉與支氣管刺激引起的咳嗽、咳痰、干咳或過敏性咳嗽。尤適用于伴有胸痛的劇烈干咳者。將其制備成藥膜制劑，不需用水送服，放在舌上即溶，尤其適合兒童，提高患者順應(yīng)性，受到患者歡迎；且其生產(chǎn)工藝簡單，耗能少，成本較低。藥膜制劑早在二十世紀(jì)七十年代即已有許多研究，如安定藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (19))，苯乙哌啶藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (22))，外用避孕藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，4-5 (45))，硝酸甘油藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，12 (5))，萬年青甙膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1980，4 (18))，可樂定緩釋膜劑(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1981，3 (141))等。中國藥典也把膜劑作為法定制劑加以收載(中華人民共和國藥典1995版、2000版、2005版、2010 版)。然而，膜劑薄、輕、小，易吸潮，因而對包裝的要求較高，既要使用方便，又應(yīng)能保證藥品的質(zhì)量，而國內(nèi)目前的包裝形式`使用不便、不美觀；膜劑的載藥量不高(一般30 60mg以下)，且要進(jìn)行掩味。這些都制約了膜劑的發(fā)展和應(yīng)用。近年來，膜劑發(fā)展迅猛，2001年P(guān)fizer公司推出了Listerine 和PocketPaks 產(chǎn)品，
用于預(yù)防口臭。Novartis公司也推出了一系列有效成分為苯海拉明、去氧腎上腺素及右美沙芬的單方或復(fù)方口腔膜劑，用于感冒、咳嗽或鼻炎的預(yù)防及治療。隨后有更多的口腔膜劑產(chǎn)品出現(xiàn)。Biofilm公司將口腔膜劑技術(shù)用于增強(qiáng)體力、補(bǔ)充維生素、增進(jìn)性欲及抑制食欲的產(chǎn)品。MonosolRx公司開發(fā)的昂丹司瓊(ondansetron)膜劑與其口腔速崩片(Zofran 0DT'k_)生物等效，于 2010 年 7 月獲得 FDA 的批準(zhǔn)。Passion for Life Healthcare公司研制并上市了一種獨(dú)特的預(yù)防打鼾的產(chǎn)品Snoreeze々。日本救急藥品工業(yè)株式會社研制的伏格列波糖(voglibose)膜劑，于2006年8月推出，用于改善糖尿病患者餐后高血糖。關(guān)于膜劑的專利也層出不窮，有含有抗泡沫調(diào)味劑的可食用水溶性膜(CN101516331A)、用于經(jīng)粘膜給予活性組分的薄膜繃帶(CN101389309A)、高劑量膜組合物及其制備方法(CN101616660A)、聚合物基薄膜以及由其制備的藥物遞送系統(tǒng)(CNl01668519A)、食用膜的制備方法(CNl0174479IA)、用于活性劑遞送的已調(diào)節(jié)pH的膜(CNlO 1346135A)、用于經(jīng)粘膜給予活性組分的薄膜繃帶(CNlO 1389309A)、非粘膜粘著性膜劑型(CN101626756A)、可崩解口腔膜劑(CN101384249A)、可口服施用的膜劑(CN101621990A)、用于精神安定藥的、不能被吐出的口服速崩膜(CN101287445A)、速溶性膜齊[J(CN100396332C)等。本發(fā)明人也已申請了膜劑的生產(chǎn)機(jī)器、膜劑的包裝機(jī)器、膜劑的新的包裝形式的專利，以推動膜劑在國內(nèi)的發(fā)展。本發(fā)明人在膜劑的研發(fā)過程中，常常遇到以下兩個(gè)問題:I)藥物活性成分常常有苦味，需要矯味。加入泡騰劑是一種公知的較為有效的矯味方法，泡騰劑由酸性劑(如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸和蘋果酸等)和堿性劑(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鈣等)組成，入水后兩者發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生大量的二氧化碳，其能暫時(shí)麻痹味蕾而掩味。但是在制備膜劑的過程中，通常是將輔料與藥物活性成分一起分散于水性溶劑中，再涂布干燥成膜。泡騰劑中的酸性劑與堿性劑在配漿過程中發(fā)生反應(yīng)，無法同時(shí)存留于膜中。2)制備復(fù)方膜劑時(shí)，由于復(fù)方中的活性成分的理化性質(zhì)不同，適合的處方和工藝有所不同，有時(shí)會相互影響。例如由A和B組成的復(fù)方，酸性輔料可增強(qiáng)A物質(zhì)的穩(wěn)定性，卻影響了 B物質(zhì)的溶解度，使B在制漿過程中不易分散均勻。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，滿足臨床的需要。所述磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑， 包括條狀膜帶和負(fù)載在其上的治療有效量的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪；所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設(shè)置；所述相互間隔設(shè)置，指的是，當(dāng)設(shè)有多條酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶時(shí)，酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶相互間隔設(shè)置；所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有I 20%、優(yōu)選2 10%的酸性劑，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有I 20%、優(yōu)選2 10%的堿性劑，所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣；所述磷酸可待因或鹽酸異丙嗪中的一種分別負(fù)載在酸性條狀膜帶或堿性條狀膜帶上；優(yōu)選的,所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶,還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上；優(yōu)選的，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪 0 30%，優(yōu)選10 30% ;高水溶性高分子成膜材料 40 98 %，優(yōu)選45 70 % ;酸性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20 %，優(yōu)選0 5 % ; 矯味劑0 40 %，優(yōu)選5 30 % ;
著色劑0 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑0 5 %，優(yōu)選0 I % ;所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪0 30%，優(yōu)選10 30% ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選45 70 % ;堿性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20 %，優(yōu)選0 5 % ;矯味劑0 40 %，優(yōu)選5 30 % ;著色劑0 5%，優(yōu)選0.1 5% ; 穩(wěn)定劑0 5 %,優(yōu)選0 I % ;以所述的膜狀制劑的總重量計(jì)，所述的磷酸可待因或鹽酸異丙嗪的含量為I 30%，優(yōu)選5 15%，磷酸可待因與鹽酸異丙嗪的重量比為:磷酸可待因:鹽酸異丙嗪=1: 0.625 ；所述膜狀制劑厚度為0.04 0.20mm,優(yōu)選0.06 0.1Omm ；本發(fā)明還涉及另一種設(shè)有空白帶的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，所述設(shè)有空白帶的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，包括空白帶，所述空白帶設(shè)置在所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶之間，并分別與所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，所述空白帶包括高水溶性高分子成膜材料；所述磷酸可待因或鹽酸異丙嗪中的一種分別負(fù)載在酸性條狀膜帶或堿性條狀膜帶上；優(yōu)選的，所述的空白帶還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上；所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、CMC-Na、聚氧乙烯(PE0)、白芨膠、麥芽糊精、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上；所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣；所述增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹脂高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上； 所述穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、EDTA_2Na、BHA, BHT或維生素E等；所述著色劑選自二氧化鈦、各種天然色素或人工色素等；優(yōu)選的:所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪0 30%，優(yōu)選10 30% ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選45 70 % ;酸性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20 %，優(yōu)選0 5 % ;矯味劑0 40 %，優(yōu)選5 30 % ;著色劑0 5%,優(yōu)選0.1 5% ;
穩(wěn)定劑0 5 %，優(yōu)選0 1% ;所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪0 30%，優(yōu)選10 30% ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選45 70 % ;堿性劑1 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑0 20%，優(yōu)選0 5% ;矯味劑0 40 %，優(yōu)選5 30 % ;著色劑0 5 ,優(yōu)選0.1 5 ；穩(wěn)定劑0 5 %,優(yōu)選0 1 % ;所述空白帶包括如下重量百分比的組分:高水溶性高分子成膜材料60 100 %，優(yōu)選75 99.9 % ;增塑劑0 20%，優(yōu)選0 5% ;矯味劑0 30 %，優(yōu)選0 15 % ;著色劑0 5 ,優(yōu)選0.1 5 ；穩(wěn)定劑0 5 % ,優(yōu)選0 1 % ;以所述的膜狀制劑的總重量計(jì)，所述的磷酸可待因或鹽酸異丙嗪的含量為1 30%，優(yōu)選5 15% ；磷酸可待因與鹽酸異丙嗪的重量比為:磷酸可待因:鹽酸異丙嗪=1: 0.625;所述磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑的制備方法，包括如下步驟:(1)將磷酸可待因或鹽酸異丙嗪、酸性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得酸性漿液A ；(2)將磷酸可待因或鹽酸異丙嗪、堿性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得堿性漿液B ；當(dāng)步驟(1)采用磷酸可待因，則步驟(2)采用鹽酸異丙嗪；當(dāng)步驟(1)采用鹽酸異丙嗪，則步驟(2)采用磷酸可待因；(3)將漿液A和漿液B依次間隔涂覆在平板上，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；術(shù)語“依次間隔涂覆”，指的是，一條為漿液A，另外一條為漿液B ;(4)將步驟(3)獲得的載藥薄膜，在50 90°C的溫度下干燥5 30m1n，獲得所述的膜狀制劑。需要說明的是，當(dāng)某組分的含量為0時(shí)，制備時(shí)，不加入。進(jìn)一步，包括空白帶的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑的制備方法，包括如下步驟:(1)將磷酸可待因或鹽酸異丙嗪、酸性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得酸性漿液A ；(2)將磷酸可待因或鹽酸異丙嗪、堿性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得堿性漿液B ；當(dāng)步驟(1)采用磷酸可待因，則步驟(2)采用鹽酸異丙嗪；當(dāng)步驟(1)采用鹽酸異丙嗪，則步驟(2)采用磷酸可待因；
(3)將輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得空白漿液C ；(4)將漿液A、漿液B和空白漿液C依次間隔涂覆在平板上，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；(5)將步驟(4)獲得的載藥薄膜，在50 90°C的溫度下干燥5 30min，獲得所述的復(fù)合膜狀制劑。需要說明的是，當(dāng)某一組分的含量為0時(shí)，制備時(shí)，即不加入。本發(fā)明所述的膜狀制劑的使用方法與常規(guī)的膜劑相同。本發(fā)明所述的膜狀制劑的有益效果是:本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)積累，在涂布時(shí)同時(shí)涂兩條或兩條以上，最終形成一個(gè)多條復(fù)合膜劑。多條膜可以實(shí)現(xiàn)以下幾個(gè)特殊目的:1)制成泡騰膜:一條膜中含檸檬酸、酒石酸等酸性劑，一條膜中含碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈣等堿性劑，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，麻痹嗅覺而掩味，并可加速溶出。2)制備復(fù)方膜:可分別對不同成分的處方、工藝進(jìn)行研究，在涂布時(shí)復(fù)合，可降低復(fù)方中不同成分間的相互影響，另外，多條膜還可呈現(xiàn)為雙色或多色膜，特別是用于兒童制劑時(shí)，增加藥物的美感，提高兒童服藥的興趣。
圖1為磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜狀制劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為具有空白帶的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜狀制劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖3為實(shí)施例1的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜溶出曲線。圖4為實(shí)施例2的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜溶出曲線。圖5為實(shí)施例5的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜溶出曲線。圖6為實(shí)施例6的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜溶出曲線。
具體實(shí)施例方式參見圖1，所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜狀制劑，包括酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2，所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2連成一體，并相互間隔設(shè)置。參見圖2，優(yōu)選的，所述磷酸可待因和鹽酸異丙嗪膜狀制劑，還包括空白帶3，所述空白帶3設(shè)置在所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2之間，并分別與所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2連成一體。實(shí)施例1I)取磷酸可待因50g加蒸餾水500ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入酒石酸20g、甜葉菊苷20g和二氧化鈦IOg,最后加入PVAlOOg,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶
物，真空脫泡。得漿液A。2)取鹽酸異丙嗪31.25g加蒸餾水700ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入碳酸氫鉀20g、甜葉菊苷20g和二氧化鈦10g，最后加入PVAl 18.75g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個(gè)平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥15min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，2個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.08mm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為55±3s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)裝置，以0.1M鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計(jì)時(shí)，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時(shí)，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計(jì)算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖3。從圖3可見，本發(fā)明的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜的體外溶出很快，磷酸可待因和鹽酸異丙嗪均在5min內(nèi)溶解完全。實(shí)施例2I)取鹽酸異丙嗪31.25g加蒸餾水500ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入甘油10g、檸檬酸4g、三氯蔗糖10g、矯味樹脂50g、EDTA-2Na 0.75g和二氧化鈦4g，最后加入麥芽糊精40g和玉米淀粉50g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取磷酸可待因50g加蒸餾水500ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入甘油10g、碳酸鉀4g、阿斯巴坦IOg和二氧化鈦4g,最后加入HPMC122g,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。`將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個(gè)平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，70°C干燥20min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，2個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.08mm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄X A)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為54±5s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)裝置，以0.1M鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計(jì)時(shí)，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時(shí)，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計(jì)算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖4。從圖4可見，本發(fā)明的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜的體外溶出很快，磷酸可待因和鹽酸異丙嗪均在5min內(nèi)溶解完全。實(shí)施例3I)取鹽酸異丙嗪37.5g加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦30g、維生素E2g、甘油4g、赤蘚紅色素0.2g和蘋果酸4g，最后加入PVAlOOg和玉米淀粉22.3g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取磷酸可待因60g加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦30g、維生素E2g、甘油4g、赤蘚紅色素0.2g和碳酸氫鈉4g,最后加入PVA99.8g,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個(gè)平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，90°C干燥5min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，2個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.06mm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為43±4s。實(shí)施例4I)取磷酸可待因32g加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦30g、安賽蜜5.8g、誘惑紅0.2g和富馬酸4g，最后加入HPC128g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取鹽酸異丙嗪20g加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入矯味樹脂30g、安賽蜜5.8g、誘惑紅0.2g和碳酸鈉4g，最后加入HPClOOg和麥芽糊精40g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個(gè)平行的小槽組成，寬度均為1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥30min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，2個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.1Omm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。該藥膜制劑外型美觀。遇 水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為66±5s。
實(shí)施例5I)取磷酸可待因50g，加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入馬來酸20g、三氯蔗糖15g和誘惑紅色素0.3g，最后加入PE0114.7g，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取PE032g，加蒸餾水100ml，分散均勻，再加入誘惑紅色素0.02g和日落黃色素0.05g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。3)取鹽酸異丙嗪31.25g,加蒸懼水600ml,攪拌,分散均勻，再邊攪拌邊加入碳酸鈣20g、三氯蔗糖15g和誘惑紅色素0.3g，最后加入PE0133.45g，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液C。將漿液A、B和C加入加藥槽中，該加藥槽由三個(gè)平行的小槽組成，寬度分別為1.2、
0.2,1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，50°C干燥30min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，3個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖2所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.07mm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。 該膜制劑由三色組成，外型美觀，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為48±3s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)裝置，以0.1M鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計(jì)時(shí)，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時(shí)，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計(jì)算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖5。從圖5可見，本發(fā)明的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜的體外溶出很快，磷酸可待因和鹽酸異丙嗪均在5min內(nèi)溶解完全。實(shí)施例6I)取磷酸可待因50g，加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入PEG40004g、朽1檬酸10g、糖精鈉5g、甜蜜素5g和二氧化鈦IOg,最后加入HPC116g,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取PVP4.75g和HPMC20g，加蒸餾水100ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入PEG40001.65g、安賽蜜4.95g和二氧化鈦1.65g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。 3)取鹽酸異丙嗪31.25g,加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入PEG40004g、碳酸鈉10g、糖精鈉5g、甜蜜素5g和二氧化鈦10g，最后加入HPC134.75g，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液C。將漿液A、B和C加入加藥槽中，該加藥槽由三個(gè)平行的小槽組成，寬度分別為1.2、0.2、1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，70°C干燥20min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，3個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖2所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.08mm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。該膜制劑外型美觀，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為53±4s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)裝置，以0.1M鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計(jì)時(shí)，分別經(jīng)1、2、3、5、10和15分鐘時(shí)，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定并計(jì)算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖6。從圖6可見，本發(fā)明的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜的體外溶出很快，磷酸可待因和鹽酸異丙嗪均在5min內(nèi)溶解完全。實(shí)施例7I)取磷酸可待因50g，加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入木糖醇13g、阿斯巴坦15g、亮藍(lán)色素0.2g、酒石酸10g、和維生素E2g,最后加入HPMCllOg,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取HPMC32.97g加蒸餾`水100ml，攪拌均勻，再加入亮藍(lán)色素0.03g，攪拌均勻，過
80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。3)取鹽酸異丙嗪31.25g,加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入木糖醇13g、阿斯巴坦15g、亮藍(lán)色素0.2g、碳酸鈉10g、和維生素E2g，最后加入HPMC128.75g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液C。將漿液A、B、C加入加藥槽中，該加藥槽由三個(gè)平行的小槽組成，寬度分別為
1.2cm、0.2cm和1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機(jī)，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，70°C干燥20min，由于溶劑擴(kuò)展效應(yīng)，2個(gè)漿液復(fù)合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖2所示。獲得的藥膜制劑，厚度為0.08mm,每片含磷酸可待因5mg,鹽酸異丙嗪3.125mg。每日服用3次。12歲以上兒童及成年人一次2 4片；6 12歲兒童一次I 2片；2 6歲兒童一次0.5 I片。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢查法片劑項(xiàng)下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時(shí)間。本品溶化時(shí)限較快，為55±4s。
權(quán)利要求
1.磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，包括條狀膜帶和負(fù)載在其上的治療有效量的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪； 所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設(shè)置； 所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有I 20%的酸性劑； 所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有I 20%的堿性劑； 所述磷酸可待因或鹽酸異丙嗪中的一種分別負(fù)載在酸性條狀膜帶或堿性條狀膜帶上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 磷酸可待因或鹽酸異丙嗪O 30%高水溶性高分子成膜材料40 98%酸性劑I 20% 增塑劑0 20%矯味刑0 40%著色劑0 5%穩(wěn)定劑0 -5% 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 磷酸可待因或鹽酸異丙嗪0 30%高水溶性高分子成膜材料 40 98%堿性劑I 20%增塑劑0 20%矯味劑0 40%著色劑0 5%穩(wěn)定劑0 5% 以所述的膜狀制劑的總重量計(jì)，所述的磷酸可待因或鹽酸異丙嗪的含量為I 30%，磷酸可待因與鹽酸異丙嗪的重量比為:磷酸可待因:鹽酸異丙嗪=1: 0.625。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪10 30%;高水溶性高分子成膜材料45 70%;酸性劑2 10%;增塑劑0 5%;矯味劑5 30%;著色劑0.1 5%; 穩(wěn)定劑0 1%; 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪 10 30%;高水溶性高分子成膜材料45 70%;堿性劑2 10%;增塑剤。 5%;矯味劑5 30%;著色劑0.1 5%;`穩(wěn)定劑0 1%; 以所述的膜狀制劑的總重量計(jì)，所述的磷酸可待因或鹽酸異丙嗪的含量為5 15%。
6.磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，包括條狀膜帶和負(fù)載在其上的治療有效量的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪； 所述條狀膜帶包括空白帶、酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述設(shè)空白帶置在所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶之間，并分別與所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，所述空白帶包括高水溶性高分子成膜材料； 所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有I 20%的酸性劑； 所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有I 20%的堿性劑； 所述磷酸可待因或鹽酸異丙嗪中的一種分別負(fù)載在酸性條狀膜帶或堿性條狀膜帶上。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述空白帶、酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:磷酸可待因或鹽酸異丙嗪O 30% 高水溶性高分子成膜材料40 98%酸性劑I 20%增塑劑0 20%矯味劑0 40% 著色劑0 5% 穩(wěn)定劑0 5% 所述堿性條狀膜帶包括如下 重量百分比的組分: 磷酸可待因或鹽酸異丙嗪 0 30% 高水溶性高分子成膜材料40 98%堿性劑I 20%增塑劑0 20%矯味劑0 40% 著色劑。 5% 穩(wěn)定劑0 5% 所述空白帶包括如下重量百分比的組分: 高水溶性高分子成膜材料60 100%增塑劑0 20%矯味劑0 30%著色劑0 5% 穩(wěn)定劑0 5% 以所述的膜狀制劑的總重量計(jì)，所述的磷酸可待因或鹽酸異丙嗪的含量為I 30%，磷酸可待因與鹽酸異丙嗪的重量比為:磷酸可待因:鹽酸異丙嗪=1: 0.625。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，其特征在于，所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、CMC-Na、聚氧乙烯(PE0)、白芨膠、麥芽糊精、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磷酸可待因和鹽酸異丙嗪復(fù)方膜狀制劑，包括條狀膜帶和負(fù)載在其上的治療有效量的磷酸可待因和鹽酸異丙嗪；所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設(shè)置；酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有1～20％的酸性劑；堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計(jì)，含有1～20％的堿性劑；磷酸可待因或鹽酸異丙嗪中的一種分別負(fù)載在酸性條狀膜帶或堿性條狀膜帶上。本發(fā)明遇水后成為泡騰膜，麻痹嗅覺而掩味，并可加速溶出，可降低復(fù)方中不同成分間的相互影響。
文檔編號A61K31/485GK103142608SQ20131006297
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月28日
發(fā)明者陳芳, 侯惠民, 于垂亮, 夏怡然, 張樺, 胡林森, 夏琴 申請人:上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司, 上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司