專利名稱：用于治療或預(yù)防退行性和炎癥性疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應(yīng)用，所述炎癥性疾病和/或疼痛例如胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、大腸炎、關(guān)節(jié)炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動(dòng)脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中的炎癥。
背景技術(shù)：
炎癥是一種血細(xì)胞膜和細(xì)胞抵抗由受損細(xì)胞和進(jìn)入體內(nèi)的外來物質(zhì)引起的損傷因子而產(chǎn)生的反應(yīng)。已知干預(yù)炎癥反應(yīng)的物質(zhì)有:1)花生四烯酸的代謝物，即，前列腺素、白三烯和脂氧素(Iipoxins) ；2)血小板活化因子；3)細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子_α、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)等，以及趨化因子，例如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 a (MCP-1 α )等；4) 一氧化氮(NO) ；5)活性氧；6)血管舒張因子(vasodilatingfactors)，例如組胺、5-羥色胺等。炎癥反應(yīng)的主要目的是消除外來物質(zhì)和受損細(xì)胞(或細(xì)胞組織)，但是炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致像風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈硬化這樣的慢性病。如果炎癥損傷的程度是輕微、有限和暫時(shí)的，炎癥反應(yīng)的終止顯示，損傷因子被消除，組織恢復(fù)正常狀態(tài)。炎癥反應(yīng)發(fā)生在有大的損傷的位置，或伴隨有主要組織損傷的再生能力較弱的位置，其有可能導(dǎo)致功能障礙。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化、肺結(jié)核、慢性肺部疾病等疾病中，長時(shí)間發(fā)生的慢性炎癥反應(yīng)可能是造成致死組織損傷的原因(PathologicalBasis of Disease ( 疾病病理基礎(chǔ))，pp47_86,第 7 版)。另外，有很多文獻(xiàn)公開了炎癥在退行性腦疾病(degenerative brain disease)的病例生理學(xué)方面起到關(guān)鍵性作用。在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中，存在于腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元損傷發(fā)生的位點(diǎn)被激活(Liu B和Hong JS.JPharmacol Exp Ther.2003;304(I):1-7;Orr CF等，Prog Neurobiol.2002;68(5):325-40;和Henkel JS等，Ann Neurol.2004; 55 (2): 221-35)。有活性的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素、細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和NO等，這些物質(zhì)開始在腦部引起炎癥反應(yīng)(Minghetti L.Curr Opin Neurol.2005;18(3):315-21;Ga。HM, Trends PharmacolSc1.2003;24(8):395-401;Weydt P 和 Moller T.Neuroreport.2005;16(6):527-31; J.J.M.Hoozemans Int.J.Devl Neuroscience.2006; 24:157-165)。因此，據(jù)報(bào)道，通過給予藥物抑制炎癥的方法抑制了阿爾茨海默病動(dòng)物模型中β-淀粉樣蛋白和鼠疫的產(chǎn)生(Townsend KP 和 Pratico D.FASEB J.2005; 18:315-21)，保護(hù)了帕金森病動(dòng)物模型中的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞(Ferger B 等，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1999; 36O (3): 256-61; TeismannP, Ferger B.Synapse.2001; 39 (2): 167-74)，在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥模型中防止脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡以及減小膠質(zhì)細(xì)胞的活性(Kiaei M等，JNeurochem.2005; 93 (2):403-11)。實(shí)際上，在由挫傷等引起腦炎癥反應(yīng)的患者中，阿爾茨海默病的罹患率很高(Breitner JC.Neurology.1994;44(2):227-32)，而在長時(shí)間給予非甾體抗炎藥(NSAIDs)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中阿爾茨海默病的罹患率很低(McGeer PL等.，Lancet.1990; 335 (8696): 1037)。另外，據(jù)報(bào)道，給予NSAID不僅預(yù)防阿爾茨海默病，還延緩了損傷認(rèn)知功能的發(fā)展(Rich等.,Neurology.1995)。這些結(jié)果表明，藥物抑制炎癥反應(yīng)可以用于預(yù)防和治療退行性腦疾病。NSAIDs是抑制參與產(chǎn)生前列腺素的環(huán)氧合酶活性的藥物，該藥物已經(jīng)研發(fā)并廣泛用于減輕炎癥性疾病包括疼痛在內(nèi)的癥狀，但是由于具有不良反應(yīng)而阻礙了 NSAIDs的應(yīng)用。特別是，在給予藥物后發(fā)生的不良反應(yīng)通常為胃腸病，例如:消化不良、胃炎、潰瘍、出血和穿孔。實(shí)際上，據(jù)報(bào)道，僅在美國就有107,000人由于NSAIDs的副作用而住院接受治療，并且有16，500人死亡。選擇性C0X-2 (環(huán)氧合酶-2)酶抑制劑塞來昔布(Celecoxib)和羅非昔布(Rofecoxib)，對于胃腸損傷具有較低的不良反應(yīng)，已經(jīng)被研發(fā)和用于治療關(guān)節(jié)炎和疼痛。但是，據(jù)U.S.FDA報(bào)道,長期給予塞來昔布、羅非昔布和伐地昔布(valdecoxib)可能會(huì)導(dǎo)致心臟疾病，因而禁止了這些藥物作為治療關(guān)節(jié)炎藥物的使用。此外，由于其安全問題，評價(jià)塞來昔布、羅非昔布和伐地昔布對癡呆癥療效的臨床試驗(yàn)也被中止。另外，在炎癥性疾病中由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生的活性氧被認(rèn)為是導(dǎo)致由介導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成組織損傷的主要原因。事實(shí)上，據(jù)報(bào)道通過給予藥物來消除活性氧能有效治療由炎癥性疾病產(chǎn)生的下列各種損傷:胃損傷(Matthews GM等，Helicobacter.2005; 10 (4): 298-306 )、胰腺損傷(Shi C 等，Pancreatology.2005; 5 (4-5): 492-500)、動(dòng)脈粥樣硬化(Tardif JC.Curr Atheroscler Rep.2005; 7 (I): 71-7)、結(jié)腸損傷(Oz HS等，J Nutr Biochem.2005; 16 (5): 297-304)、關(guān)節(jié)損傷(Henrotin YE 等，OsteoarthritisCartilage.2003; 11 (10): 747-55)、腎損害(Tian N 等，Hypertension.2005; 45 (5): 934-9)、流域損傷(river damage) (Loguercio C 等，F(xiàn)ree Radic Biol Med.2003; 34 (I): 1-10)和心血管損傷(Haidara MA et al., Curr Vasc Pharmacol.2006; 4(3):215-27)。此外，給予NSAIDs造成活性氧的產(chǎn)生，并且誘導(dǎo)胃粘膜的損傷。據(jù)報(bào)道，通過給予抗氧化物質(zhì)，這種胃損傷會(huì)有所減少(Graziani G 等，Gut.2005; 54 (2): 193-200)。炎癥在消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病或神經(jīng)元系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)中起到了重要作用，但是由于藥物的不良反應(yīng)，現(xiàn)有的有效藥物的使用是有限的。作為一種抗炎藥，阿司匹林(乙酰水楊酸)被認(rèn)為抑制了 NF-kB和c-Jun氨基末端激酶的作用(Ko HW等，JNeurochem.1998 ;71(4): 1390-5)，并且柳氮磺胺吡啶被認(rèn)為通過其抗氧化活性來保護(hù)細(xì)胞(Ryu BR 等，J Pharmacol Exp Ther.2003; 305 (I): 48-56)。然而，還存在一個(gè)缺點(diǎn)，阿司匹林和柳氮磺胺吡啶只有在高濃度下才會(huì)表現(xiàn)其細(xì)胞保護(hù)作用。
發(fā)明內(nèi)容
摶術(shù)問是頁有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種化合物在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應(yīng)用，包含該化合物的藥物組合物沒有例如胃損傷和心血管病這樣的不良反應(yīng)。
技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種由化學(xué)式I表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用，[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.由化學(xué)式I表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用， [化學(xué)式I]
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述2-羥基苯甲酸衍生物為選自以下列物質(zhì)構(gòu)成的組中的任意一種:2_羥基-5-苯乙氨基-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5- [2- (2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5- [2- (4-氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氟-苯基)_乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(4_氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5- [2- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-輕基-5-(2-0-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-輕基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙氨基]-苯甲酸、5-[3-(4_氟-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-(3-p-甲苯基-丙氨基)_苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸和5-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-2_輕基-苯甲酸。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述炎癥性疾病為選自以下列疾病構(gòu)成的組中的任意一種:胃炎、大腸炎、胰腺炎、關(guān)節(jié)炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動(dòng)脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中的炎癥。
4.2-羥基-5- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，所述炎癥性疾病為選自以下列疾病構(gòu)成的組中的任意一種:大腸炎、胰腺炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動(dòng)脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中的炎癥。
6.由化學(xué)式I表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防疼痛的藥物中的應(yīng)用， [化學(xué)式I]
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，所述2-羥基苯甲酸衍生物為選自以下列物質(zhì)構(gòu)成的組中的任意一種:2-羥基-5-苯乙氨基-苯甲酸、2-羥基-5- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(4_氯-苯基)_乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5- [2- (3，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)_乙氨基]-2_輕基-苯甲酸、2-輕基-5-[2_(4-甲氧基-苯基)_乙氨基]_苯甲酸、2-羥基-5-(2-0-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙氨基]-苯甲酸、5-[3-(4_氟-苯基)-丙氨基]-2_羥基-苯甲酸、 5-[3-(3，4- 二氯-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-(3-p-甲苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸和5-[2- (2-氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及由具體化學(xué)式表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用所制備的藥物用于治療或預(yù)防細(xì)胞損傷和炎癥性疾病和疼痛，包括胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、大腸炎、關(guān)節(jié)炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動(dòng)脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中的炎癥。
文檔編號(hào)A61P25/28GK103211824SQ20131005068
公開日2013年7月24日 申請日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者郭秉周, 趙成益, 趙濟(jì)英, 李英愛, 卞漢烈, 任斗淳, 咸基白, 權(quán)寧培, 李晉煥, 尹福仙, 安春山, 柳根寶 申請人:紐若泰克制藥株式會(huì)社