用于治療或預(yù)防肥胖、胰島素抵抗障礙和線粒體相關(guān)障礙的方法和相關(guān)組合物的制作方法

專利名稱：用于治療或預(yù)防肥胖、胰島素抵抗障礙和線粒體相關(guān)障礙的方法和相關(guān)組合物的制作方法
用于治療或預(yù)防肥胖、胰島素抵抗障礙和線粒體相關(guān)障礙的方法和相關(guān)組合物
本申請為申請日為2006年7月7日、申請?zhí)枮?00680033014. 7、名稱為“用于治療或預(yù)防肥胖、胰島素抵抗障礙和線粒體相關(guān)障礙的方法和相關(guān)組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
肥胖是一種以體重指數(shù)(BMI)超過25為特征的慢性病癥。先天和環(huán)境因素，例如鍛煉和飲食習(xí)慣均可引起該疾病。例如，激素瘦素(Ieptin)已顯示出其與脂肪積聚和飲食行為的調(diào)節(jié)有關(guān)。幾種肥胖動物模型都是由瘦素和/或瘦素受體基因突變獲得的。除影響個體的生活方式外，肥胖能引起多種并發(fā)癥和疾病，包括胰島素抵抗、II型糖尿病、膽囊疾病、高血壓、心血管疾病、高血脂、睡眠呼吸暫停、冠狀動脈疾病、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、 不孕癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌和下背痛。
糖尿病是一種表現(xiàn)為由顯著的高血糖或酮酸中毒引起的急性癥狀，或由持續(xù)的高血糖狀況或葡萄糖耐受的降低而引起的慢性、常規(guī)性代謝異常的疾病。先天和環(huán)境因素，例如鍛煉和飲食習(xí)慣均可導(dǎo)致該疾病。糖尿病的病因為胰島素產(chǎn)生障礙、分泌失調(diào)或分泌的胰島素的活性和敏感性降低。糖尿病主要分為以下兩類胰島素依賴性糖尿病(也稱為I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(也稱為II型糖尿病)。肥胖患者的II型糖尿病的發(fā)生率顯著增加。
肥胖的治療通常注重抑制受試者的食欲。盡管有許多食欲抑制劑可用(安非拉酮 (diethylpropion tenuate)、馬卩引哚、奧立司他、苯甲曲秦、芬特明、西布曲明),這些化合物不可能對所有受試者均有效或可能效果有限。因此，對于肥胖需要新的治療方法。
糖尿病的許多治療方法是熟知的，包括口服降血糖藥物，如增加胰島素分泌的磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲和格列本脲)、增加葡萄糖吸收和利用的雙胍類(例如， 二甲雙胍和丁雙胍)以及α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖和伏格列波糖)。另外，噻唑烷二酮類，如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮被用于改善胰島素抵抗。然而，噻唑烷二酮類的吸收通常與體重增加有關(guān)。因此，對于糖尿病仍需要更有效的治療方法。
目前，在美國分別有8%和15%的成人患有糖尿病或肥胖。隨著遭受糖尿病、尤其是II型糖尿病和肥胖影響的個體數(shù)量增加，亟需用于預(yù)防和治療這些病癥的藥物。
發(fā)明簡述
一方面，本發(fā)明提供通過給予受試者高劑量的sirtuin活化劑來治療和/或預(yù)防代謝障礙，如糖尿病和肥胖的方法。sirtuin活化劑可以單獨(dú)給予或與另一種降脂、抗肥胖和/或抗糖尿病藥物聯(lián)合給予。當(dāng)sirtuin活化劑與另一種治療劑聯(lián)合給予時，治療劑的給予劑量可能比通常所需的劑量更低。通過使用較低劑量的治療劑，有可能減少或消除與這些藥物有關(guān)的不良副作用，例如高血壓、心率提高等。在某些具體實(shí)施方案中，由于 sirtuin活化劑的活性抵消或避免了與治療劑有關(guān)副作用，所以sirtuin`活化劑與抗糖尿病或抗肥胖藥物共同給藥可以減少或消除副作用。
另一方面，本發(fā)明提供單一劑型的含有高劑量sirtuin活化劑的藥物組合物。這種藥物組合物可被配制成能持續(xù)釋放至少約6至48小時或更長時間。本發(fā)明還提供添加了 sirtuin活化劑的營養(yǎng)藥劑(neutraceutical),如食物或飲料。
另一方面，本發(fā)明提供通過給予受試者高劑量的sirtuin活化化合物來治療或預(yù)防多種疾病或障礙的方法。可以用高劑量的sirtuin活化化合物來治療的示例性疾病和障礙，包括例如與衰老或應(yīng)激有關(guān)的疾病或障礙、糖尿病、肥胖、神經(jīng)退行性疾病、與線粒體功能障礙有關(guān)的疾病或障礙、化療引起的神經(jīng)病、與缺血性事件有關(guān)的神經(jīng)病、眼部疾病和/ 或障礙、心血管疾病、凝血障礙、炎癥和/或潮紅等。如以下的進(jìn)一步描述，該方法包括給予有此需要的受試者高劑量的sirtuin活化化合物。
在某些方面，高劑量的sirtuin活化化合物可以單獨(dú)給予或與其它化合物，包括其它sirtuin調(diào)節(jié)化合物或其它治療劑聯(lián)合給予。
附圖的簡要說明


圖1顯示植物多酚sirtuinl (SIRTl)活化劑的例子。
圖2顯示二苯乙烯和查耳酮SIRTl活化劑的例子。
圖3顯示黃酮SIRTl活化劑的例子。
圖4顯示黃酮SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖5顯示異黃酮、黃烷酮和花色素SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖6顯示兒茶素(黃烷-3-醇)SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖7顯示自由基保護(hù)性SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖8顯示SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖9顯示SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖10顯示白藜蘆醇類似物SIRTl活化劑的例子。
圖11顯示白藜蘆醇類似物SIRTl活化劑的更多的例子。
圖12顯示白藜蘆醇類似物SIRTl活化劑的更多的例子。
圖13顯示白藜蘆醇類似物SIRTl調(diào)節(jié)劑的例子。
圖14顯示白藜蘆 醇類似物SIRTl調(diào)節(jié)劑的更多的例子。
圖15A-G顯示sirtuin活化劑的例子。
圖16顯示sirtuin抑制劑的例子。
圖17A — C為顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/kg/天)與高脂肪飲食同時給予時，預(yù)防C57BL/6J雄性小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖的曲線圖。(A)以千卡/24小時表示的小鼠攝食量。(B)體重隨時間的變化。(C)在治療的第I周和第12周時，根據(jù)雙能量X光吸收掃描(dexa scanning)分析，對體內(nèi)脂肪含量的比較。數(shù)值以平均值土平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM) (n=10)表示。結(jié)果顯示出顯著性差異(P值)。
圖18A — C為顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/kg/天)與高脂肪飲食同時給予時，增加C57BL/6J雄性小鼠的能量消耗的曲線圖。(A)S只雄性小鼠經(jīng)過13小時的平均氧消耗(V02)，其中O時刻為下午7:00。平均曲線下面積由臨近的柱狀圖表示。(B)呼吸商 (R. Q.)即VC02/V02 (n=8)。(C)室溫下測定的體溫(n=10)。數(shù)值以平均值土平均標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。結(jié)果顯示出顯著性差異(P值)。
圖19A — C為顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/千克/天)顯著減少C57BL/6J雄性小鼠的晝夜節(jié)律自發(fā)活動(circadian locomotor activity)的曲線圖。(A)為對照組和白藜蘆醇治療的高脂肪飲食小鼠的靜息心率，而(B)為對照組和白藜蘆醇治療的高脂肪飲食小鼠的血壓。(C)晝夜節(jié)律活動包括全部能活動的的自發(fā)運(yùn)動(曲線圖上部)及后腿站立的數(shù)量(number of rears)(曲線圖底部)。旁邊的柱狀圖代表以曲線下面積表示的測定的晝夜節(jié)律活動。數(shù)值以平均值土平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(n=8)表示。結(jié)果顯示出顯著性差異(P值)。圖20A — B為顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/kg/天)提高高脂肪飲食飼養(yǎng)的C57BL/6J小鼠的葡萄糖耐量的曲線圖。(A)腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗期間(2g葡萄糖/kg)的血糖水平以及(B)口服葡萄糖耐量試驗期間(2g葡萄糖/kg)的血糖水平。旁邊的柱狀圖代表實(shí)驗組的平均曲線下面積和體重。數(shù)值以平均值土平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(n=5)表示。結(jié)果顯示出顯著性差異(P值)。圖21顯示小鼠腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗的結(jié)果。圖22顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/kg/天，R400)與高脂肪飲食(HF)同時給予時，增強(qiáng)C57BL/6J雄性小鼠的適應(yīng)性產(chǎn)熱。曲線代表在6小時寒冷試驗中每小時測量的小鼠體溫并以平均值土平 均標(biāo)準(zhǔn)誤差，P〈0. 05表示。圖23顯示以白藜蘆醇治療42天的Zucker糖尿病肥胖大鼠的口服葡萄糖耐量試驗的結(jié)果。圖24顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/kg/天)與高脂肪飲食同時給予，預(yù)防C57BL/6J雄性小鼠中飲食誘導(dǎo)的肥胖。左上部分顯示四個飲食組的小鼠在超過九周的時間內(nèi)體重變化的曲線圖。右上部分顯示以千卡/24小時表示的四個飲食組的小鼠的攝食量的曲線圖。底部顯示根據(jù)雙能量X光吸收掃描分析，對經(jīng)9周治療的四個飲食組的小鼠體內(nèi)脂肪含量的比較。數(shù)值以平均值土平均標(biāo)準(zhǔn)誤差U=IO)表示。BAT為褐色脂肪組織(右下部分)；腹股溝WAT為腹股溝白色脂肪組織(左下部分)；而腹膜后WAT為腹膜后白色脂肪組織(中下部分)。結(jié)果顯示出顯著性差異(P值)。在圖示期間以對照飲食(C)、對照飲食加400mg/kg/天的白藜蘆醇(C + R400)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飼養(yǎng)動物。圖25顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的血清生化分析結(jié)果(數(shù)值為來自各組的10只動物的平均值)。圖26顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的肝臟和附睪脂肪組織切片的蘇木精和伊紅染色。圖27顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的褐色肪組織和腓腸肌切片的蘇木精和伊紅染色。圖28顯示經(jīng)高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的褐色肪組織、腓腸肌和比目魚肌的琥珀酸脫氫酶染色。圖29顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪添加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的腓腸肌(非氧化纖維non-oxidative fiber)經(jīng)10，000和20，000倍放大的透射電子顯微鏡圖。嵌入圖顯示肌肉纖維解剖示意圖。圖30顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的褐色脂肪組織經(jīng)4，000和20，000倍放大的透射電子顯
微鏡圖。圖31顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg/天的白藜蘆醇(HF+ R400)飲食處理后的動物褐色脂肪組織、肝臟和肌肉中測定的Sirtl mRNA水平(數(shù)值為來自各組的6只動物的平均值)。顯示的數(shù)值是相對于管家基因18s的，之后的數(shù)值是相對于普通飲食的(自定義為I)。圖32顯示經(jīng)對照飲食(無陰影)、高脂肪飲食(淺陰影)或高脂肪加400mg/kg的白藜蘆醇(深陰影)飲食后的肝臟、褐色脂肪組織和肌肉中PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酯酶、Foxol, PGC1- α和Sirtl的相對的基因表達(dá)。(η=各個條件下6只動物的總和(pool))。圖33顯示表明白藜蘆醇增加PGCl α脫乙?；饔玫拿庖哂≯E結(jié)果。IP為免疫沉淀反應(yīng)；ΙΒ為免疫印跡；HF為高脂肪飲食；且HF + R400為高脂肪飲食加400mg/kg的白藜蘆醇。圖34顯示喂飼普通飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400mg/kg的白藜蘆醇(HF+ R400)的小鼠的糞便脂質(zhì)含量分析。左邊顯示每個小鼠的總糞便重量。右邊顯示不同飲食組的動物排泄的膽固醇和甘油三酯的量。圖35為顯示Sirt-1活化劑白藜蘆醇(400mg/kg/天)與高脂肪飲食同時給予時，預(yù)防C57BL/6J雄性小鼠飲食誘導(dǎo)的 肥胖的曲線圖。左邊體重隨時間的變化(圖中從頂部到底部為HF、HF+R400、C和C+R400)。右邊左邊所示的曲線圖的曲線下面積。圖36為說明喂飼普通飲食(頂線)和高脂肪飲食(底線)的小鼠的跑臺耐力實(shí)驗方案的示意圖。圖37為顯示喂飼普通飲食或高脂肪飲食的小鼠的耐受力測試結(jié)果的曲線圖。曲線圖中的各條線表示利用圖33所示的耐受力實(shí)驗方案測試的各個動物。圖38顯示利用正常血糖(5. 5mmol/l)高胰島素(18mU/kg/分鐘)鉗夾(hyperinsulinemic euglycemic clamp)技術(shù)測定的白藜蘆醇對胰島素敏感性的作用。左邊部分顯示經(jīng)對照飲食(C)、對照飲食加400mg/kg的白藜蘆醇(C + R400)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400mg/kg的白藜蘆醇(HF + R400) 14周之后，各組動物的葡萄糖輸注率(GIR)。右邊部分顯示穩(wěn)態(tài)鉗夾下的平均GIR。發(fā)明的詳細(xì)說明定義本發(fā)明所用的以下術(shù)語和短語應(yīng)具有下列含義。除非另有定義，本發(fā)明所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。除非上下文另有明確規(guī)定，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“藥物(agent)”表示化學(xué)化合物、化學(xué)化合物的混合物、生物大分子(如核酸、抗體、蛋白或其部分，例如肽)、或由生物材料如細(xì)菌、植物、真菌或動物(尤其是哺乳動物)的細(xì)胞或組織制備的提取物。這些藥物的活性可使其適宜于作為“治療劑”，該治療劑為在受試者的局部或全身起效的生物、生理或藥理活性物質(zhì)(或多種物質(zhì))。當(dāng)涉及化合物時，“天然存在的形式”是指以一種以例如組合物的形式存在的化合物，在該形式中的化合物可以在自然界找到。例如，由于白藜蘆醇可在紅葡萄酒中找到，則它是以天然存在的形式存在于紅葡萄酒中。如果，例如化合物已經(jīng)從至少一些其它在天然界與該化合物共同存在的分子中純化或分離，則該化合物不是以天然存在的方式存在?！疤烊淮嬖诘幕衔铩笔侵缚梢栽谧匀唤绨l(fā)現(xiàn)的化合物，即不經(jīng)人為設(shè)計的化合物。天然存在的化合物可以由人或自然界來制備。“ Sirtuin調(diào)節(jié)劑”是指向上調(diào)節(jié)(例如，活化或刺激)、向下調(diào)節(jié)(例如，抑制或壓制)或其它改變sirtuin蛋白的功能特性或生物活性的化合物。Sirtuin調(diào)節(jié)劑可以用于直接或間接調(diào)節(jié)sirtuin蛋白。在某些具體實(shí)施方案中，Sirtuin調(diào)節(jié)劑可以是sirtuin活化劑或sirtuin抑制劑。術(shù)語“sirtuin活化劑”或“sirtuin活化化合物”是指提高sirtuin蛋白水平和/或提高sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的具體實(shí)施方案中，sirtuin活化劑可以將sirtuin蛋白的至少一種生物活性提高至少約10%、25%、50%、75%、100%或更多。sirtuin蛋白的示例性生物活性包括去乙?；?，例如組蛋白和p53 ;延長壽命；增加基因組穩(wěn)定性；沉默轉(zhuǎn)錄以及控制母細(xì)胞和子細(xì)胞間的氧化蛋白的分離。示例性的sirtuin活化化合物包括，例如具有選自通式1-25、30、32-65和69-88的通式的化合物?！皊irtuin活化化合物的高劑量”是指sirtuin活化作用等于或大于18mg/kg白藜蘆醇(例如，在人中)的sirtuin活化作用的sirtuin活化劑的量。在某些具體實(shí)施方案中，sirtuin活化化合物的高劑量是指sirtuin活化作用等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化劑的量,所述白藜蘆醇是以(i) 口服，(ii)以緩慢釋放形式釋放6至48小時，和/或(iii)等量的時間的方式給予。在某些具體實(shí)施方案中，sirtuin活化化合物的高劑量是指sirtuin活化作用等于或大于至少約20、25、30、35、40、50、60、75、100、150mg/kg或更多的白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化劑的量。“sirtuin活化作用”是指給予高劑量的sirtuin活化化合物所獲得的一種或多種治療效果的水平或程度。治療效果包括，例如(i)通過消耗含有增加的脂肪和/或卡路里含量的飲食但不增加活動、心率和/或血壓；和/或(ii)提高血糖水平來預(yù)防或抑制體重增加。這種治療效果包括，例如在實(shí)施例中闡明的治療效果?！皊irtuin抑制劑”是指降低sirtuin蛋白水平和/或降低sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的具體實(shí)施方案中，sirtuin抑制劑可以將sirtuin蛋白的至少一種生物活性降低至少約10%、25%、50%、75%、100%或更多。sirtuin蛋白的示例性生物活性包括去乙?；?，例如組蛋白和P53 ;延長壽命；增加基因組穩(wěn)定性；沉默轉(zhuǎn)錄以及控制母細(xì)胞和子細(xì)胞間的氧化蛋白的分離?！癝irtuin蛋白”是指Sirtuin脫乙?；傅鞍准易逯械囊粏T，或者優(yōu)選是指Sir2家族，其包括酵母 Sir2 (GenBank 登記號 No. P53685)、線蟲(C. elegans)Sir-2.1 (GenBank登記號 No. NP_501912)和人 SIRTl (GenBank 登記號 No. NM_012238 和 NP_036370 (或AF083106))以及 SIRT2 (GenBank 登記號 No. NM_030593 和 AF083107)蛋白。其它家族成員包括術(shù)語稱為“HST基因”(與Sir2同源)的四種其它酵母Sir2樣基因，HST1、HST2、HST3和 HST4，以及五種其它與人類同源的 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 和 hSIRT7arachmann等，(1995)Genes Dev. 9:2888 和 Frye 等，(1999)BBRC 260:273)。優(yōu)選的 sirtuin 是具有與SIRTl，即hSIRTl和/或Sir2的 相似性比與SIRT2的相似性更多的sirtuin，如那些具有在SIRTl中存在而在SIRT2中不存在，如SIRT3具有的至少部分N-末端序列的成員?！癝IRT1蛋白”是指sirtuin脫乙?；傅膕ir2家族中的一員。在一個具體實(shí)施方案中，SIRTl 蛋白包括酵母 Sir2 (GenBank 登記號 No. P53685)、線蟲(C. elegans) Sir-2.1(GenBank 登記號 No. NP_501912)、人類 SIRTKGenBank 登記號 No. NM_012238 和 NP_036370(或 AF083106))、人類 SIRT2 (GenBank 登記號 No. NM_012237, NM_030593、NP_036369、NP_085096和AF083107)蛋白、及其等同物和片段。在另一個具體實(shí)施方案中，SIRTl蛋白包括含有在 GenBank 登記號 Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 和 P53685 中列出的氨基酸序列所組成的或基本由它們所組成的序列的多肽。SIRTl蛋白包括含有下列所有或部分氨基酸序列的多肽在GenBank登記號Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 和 P53685 中列出的氨基酸序列；在 GenBank 登記號 Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 和 P53685 中列出的具有 I 至大約 2、3、5、7、10、15、20、30、50、75 或更多個保守性氨基酸替換的氨基酸序列；至少60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%與GenBank 登記號 Nos . NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 和 P53685 相同的氨基酸序列及其功能性片段。本發(fā)明的多肽還包括GenBank登記號Nos. NP_036370、NP_501912、NP_085096> NP_036369 和 P53685 的同源體(homolog)(例如直系同源體(orthologs)和旁系同源體(paralogs))、變體或片段?！皊irtuin的生物活性部分”是指具有生物活性如脫乙?；芰Φ膕irtuin蛋白的一部分。sirtuin的生物活性部分可以包括sirtuin的核心區(qū)。例如，由SIRTl核酸序列的237至932位核苷酸編碼的SIRTl蛋白序列的62至293位氨基酸，其包含了 NAD+結(jié)合域和底物結(jié)合域。因此，這個區(qū)域有時被稱為核心區(qū)。SIRTl的其它生物活性部分有時也被稱為核心區(qū)，包括由SIRTl核酸序列的834至1394位核苷酸編碼的SIRTl蛋白序列的大約261至447位氨基酸；由SIRTl核酸序列的777至1532位核苷酸編碼的SIRTl蛋白序列的大約242至493位氨基酸；或者由SIRTl核酸序列的813至1538位核苷酸編碼的SIRTl蛋白序列的大約254至495位氨基酸。sirtuin的“直接活化劑”是指通過與sirtuin結(jié)合活化sirtuin的分子。sirtuin的“直接抑制劑”是指通過與sirtuin結(jié)合抑制sirtuin的分子。術(shù)語“包含(comprise和comprising)”被用于表示包含的開放式含義,是指可以包括其它元素。術(shù)語“包括”被用于指“包括但不限于”?！鞍ā焙汀鞍ǖ幌抻凇笨苫Q使用。術(shù)語“同一性百分比”是指兩種氨基酸序列或兩種核苷酸序列之間的序列同一性。同一性可以通過比較為比較而排列的各個序列的一個位置來分別確定。當(dāng)被比較序列中的等同位置被相同的堿基或氨基酸占據(jù)時，則分子在該位置具有同一性；當(dāng)?shù)韧稽c(diǎn)被相同或類似的氨基酸殘基(例如，空間性質(zhì)和/或電子性質(zhì)相似)占據(jù)時，則分子可以被稱之為在該位置是同源的(相似的)。作為同源性、相似性或同一性的百分比的表征是指由被比較序列共同的位置上相同或相似氨基酸的數(shù)量的函數(shù)。作為同源性、相似性或同一性的百分比的表征是指由被比較序列共同的位置上相同或相似氨基酸的數(shù)量的函數(shù)?？墒褂玫母鞣N比對算法和/或程序，包括FASTA、BLAST或ENTREZ。FASTA和BLAST可作為GCG序列分析包(University of Wisconsin, Madison, ffis.)的一部分獲得，并且可以以例如默認(rèn)設(shè)置來使用。ENTREZ是通過國家生物技術(shù)信息中心(National Center for BiotechnologyInformation)、國家醫(yī)學(xué)圖書館(National Library of Medicine)、國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, Bethesda, MD)獲得的。在一個具體實(shí)施方案中，兩個序列的同一'I"生百分比可以通過GCG程序來確定，其中空隙的權(quán)重(gap weight)為I,例如對各個氨基酸空隙(gap)進(jìn)行權(quán)衡時(weighted)要當(dāng)作每個空隙是兩個序列之間的單個氨基酸或核苷錯配。其它比對技術(shù)記載于“酶學(xué)方法”，第266卷用于大分子序列分析的計算機(jī)方法(1996),編者Doolittle,學(xué)術(shù)出版社公司，Harcourt Brace &Co.公司的一個部門，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國(Methods in Enzymology, vol. 266:Computer Methods forMacromolecular Sequence Analysis(1996), ed. Doolittle, Academic Press, Inc. , adivision of Harcourt Brace & Co. , San Diego, California, USA)0 優(yōu)選地，利用允許在序列中存在空隙的比對程序來比對序列。Smith-Waterman是一類允許在序列比對中存在空隙的運(yùn)算法則。參見 Meth. Mol. Biol. 70:173-187 (1997)。同樣，使用 Needleman 和 Wunsch比對方法的GAP程序也可用于比對序列。另一種搜索策略是使用在MASPAR計算機(jī)上運(yùn)行的MPSRCH軟件。MPSRCH使用Smith-Waterman運(yùn)算法則在大規(guī)模并行計算機(jī)上對序列評分。這種方法提高了獲得不太相對匹配的能力，并且尤其能耐受小空隙和核苷酸序列錯誤。核酸編碼的氨基酸序列可被用于搜索蛋白質(zhì)和DNA數(shù)據(jù)庫。術(shù)語“多核苷酸”和“核酸”可互換使用。它們是指任何長度的核苷酸，或者脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物的聚合形式。多核苷酸可以具有任何三維結(jié)構(gòu)，并可發(fā)揮任何已知或未知的功能。以下是多核苷酸的非限定性的例子基因或基因片段的編碼或非編碼區(qū)、根據(jù)連接分析定義的位點(diǎn)、外顯子、內(nèi)含子、信使RNA (mRNA)、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、重組多核苷酸、支鏈多核苷酸、質(zhì)粒、載體、任何序列的分離的DNA、任何序列的分離的RNA、核酸探針和引物。多核苷酸可以包含修飾的核苷酸，如甲基化的核苷酸和核苷酸類似物。如果有修飾，則對核苷酸結(jié)構(gòu)的修飾可以在該聚合物組裝之前或之后進(jìn)行。核苷酸序列可以被非核苷酸成分中斷。多核苷酸可以被進(jìn)一步修飾，如通過與標(biāo)記成分結(jié)合。術(shù)語“重組”多核苷酸是指基因 組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，它們或者在天然界不存在或者連接到另一非天然排列的多核苷酸上?！盎颊摺薄ⅰ笆茉囌摺被颉八拗鳌笔侵溉嘶蚍侨藙游?。非人動物包括家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊)及伴侶動物(例如狗、貓等)。當(dāng)與氨基酸序列一起使用時，術(shù)語“實(shí)質(zhì)上同源”是指在序列上相互間實(shí)質(zhì)上相同或相似，形成構(gòu)象的同源性并因此保持有效水平，即一種或多種生物(包括免疫學(xué)的)活性。該術(shù)語并非有意暗指序列的共同演化(common evolution)。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是本領(lǐng)域公知的并且是指對響應(yīng)的上調(diào)(即活化或刺激)、下調(diào)(即抑制或壓制)，或者兩者結(jié)合或分開。術(shù)語“預(yù)防性”或“治療性”治療是本領(lǐng)域公知的，并且是指向宿主給藥。如果在有害狀況(如宿主動物的疾病或其它有害狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前給予，那么治療是預(yù)防性的，即它保護(hù)宿主對抗有害狀況的發(fā)展，反之，如果在有害狀況表現(xiàn)之后給予，那么治療是治療性的(即這是為了減少、改善或維持現(xiàn)有的有害狀況或其副作用)。術(shù)語“哺乳動物”是本領(lǐng)域已知的，示例性的哺乳動物包括人、靈長類、牛、豬、犬、貓科動物和嚙齒動物(例如小鼠和大鼠)。當(dāng)涉及化合物時，術(shù)語“生物可利用的”是本領(lǐng)域公知的并且是指能使化合物或一部分量的被給予的化合物通過引入而被吸收，或者其它對被給予的受試者或患者來說是生理上可利用的化合物的形式。術(shù)語“藥物”是指任何具有藥理作用的化合物。例如，該術(shù)語“藥物”涵蓋具有藥理作用的天然化合物以及非天然化合物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是本領(lǐng)域公知的并且是指化合物的相對無毒的、無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，以及該鹽的溶劑化物、共晶、多晶型物等，包括例如本發(fā)明記載的組合物中包含的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是本領(lǐng)域公知的并且是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。各種載體必須是“可接受”的，即與目標(biāo)組合物及其成分相容并且對患者無害?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的材料的一些例子包括(I)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末狀黃芪膠;(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑臘(suppository waxes) ； (9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution) ； (19)乙醇；(20)磷酸緩沖液；以及(21)藥物制劑中使用的其它無毒相容性物質(zhì)。術(shù)語“全身給藥”(systemicadministration>administered systemically)、“外周給藥，，(peripheral administration、administered peripherally)是本令頁域公知的并且是指給予目標(biāo)組合物，治療性或其它材料時不直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而是進(jìn)入患者全身并因此經(jīng)過代謝和其它類似的過程。術(shù)語“胃腸道外給藥”(parenteraladministration、administeredparenterally)是本領(lǐng)域公 知的并且是指不同于腸道和局部給藥的給藥方式，通常是通過注射，并包括而不限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)(intra-articulare)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)注射和輸注。“轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列”是貫穿本說明書來使用的專業(yè)術(shù)語，是指DNA序列，如啟動信號、增強(qiáng)子和啟動子(promoter),它們誘導(dǎo)或控制與它們是可操縱連接的(operable linked)蛋白質(zhì)編碼序列的轉(zhuǎn)錄。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，一種重組基因的轉(zhuǎn)錄是處于按預(yù)期表達(dá)的細(xì)胞類型中控制重組基因表達(dá)的啟動子序列(或者其它轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列)的控制下。還應(yīng)理解重組基因可以處于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列的控制下，所述轉(zhuǎn)錄調(diào)控節(jié)列同于或不同于控制本發(fā)明所述基因的天然存在形式的轉(zhuǎn)錄的那些序列。“載體”是將插入的核酸分子轉(zhuǎn)移至宿主細(xì)胞和/或宿主細(xì)胞之間的自身復(fù)制性核酸分子。該術(shù)語包括主要負(fù)責(zé)將核酸分子插入細(xì)胞的載體，和主要負(fù)責(zé)核酸復(fù)制的載體的復(fù)制，以及負(fù)責(zé)DNA或RNA轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的表達(dá)載體。還包括提供一種以上的上述功能的載體。本發(fā)明使用的“表達(dá)載體”被定義為當(dāng)被引入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞時，可以被轉(zhuǎn)錄和翻譯成多肽的多核苷酸?！氨磉_(dá)系統(tǒng)”通常是指包含具有產(chǎn)生所需表達(dá)產(chǎn)物的功能的表達(dá)載體的適合的宿主細(xì)胞。
“線粒體功能指標(biāo)”是由本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠測量的指示線粒體功能的任何參數(shù)。在某些具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)是線粒體電子傳遞鏈酶，三羧酸循環(huán)酶，線粒體基質(zhì)成分，線粒體膜成分或ATP生物合成因子。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)是每個細(xì)胞的線粒體數(shù)量或每個細(xì)胞的線粒體質(zhì)量。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)是ATP生物合成因子。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)是每個線粒體ATP的量、每單位質(zhì)量線粒體ATP的量、每單位蛋白質(zhì)ATP的量或每單位線粒體蛋白ATP的量。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)包括自由基的產(chǎn)生。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)包括對細(xì)胞內(nèi)I丐增加的細(xì)胞反應(yīng)。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)是線粒體酶，如作為非限定性的例子，檸檬酸合成酶、己糖激酶I1、細(xì)胞色素c氧化酶、磷酸果糖激酶、磷酸甘油醛脫氫酶、糖原磷酸化酶、肌酸激酶、NADH脫氫酶、甘油-3-磷酸脫氫酶、磷酸丙糖脫氫酶或蘋果酸脫氫酶的活性。在其它具體實(shí)施方案中，線粒體功能指標(biāo)是患者的每個細(xì)胞中線粒體DNA的相對或絕對量。“提高線粒體功能”或“改變線粒體功能”可以是指(a)實(shí)質(zhì)上(例如以統(tǒng)計學(xué)上顯著的方式，并優(yōu)選以促進(jìn)統(tǒng)計學(xué)上顯著地改善臨床參數(shù)如預(yù)后、臨床評分或結(jié)果的方式)將葡萄糖響應(yīng)降低，線粒體質(zhì)量降低和/或線粒體功能損害的細(xì)胞的至少一種葡萄糖響應(yīng)指標(biāo)恢復(fù)至正常水平；或(b)分別地，實(shí)質(zhì)上(如以統(tǒng)計學(xué)上顯著的方式，并優(yōu)選以促進(jìn)統(tǒng)計學(xué)上顯著地改善臨床參數(shù)如預(yù)后、臨床評分或結(jié)果的方式)將線粒體功能損害的細(xì)胞或具有正常線粒體功能的細(xì)胞的至少一種線粒體功能指標(biāo)恢復(fù)至正常水平，或者提高至高于或超過正常水平的水平。線粒體功能的改善或改變可由線粒體外的結(jié)構(gòu)或活動以及線粒體的結(jié)構(gòu)或活動的變化引起，并導(dǎo)致線粒體與線粒體外基因和/或它們的基因產(chǎn)物之間的直接相互作用、或者導(dǎo)致由 所述相互作用可能形成的中間體之間的相互作用，并由此產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)或功能改變，上述中間體包括代謝物、分解代謝產(chǎn)物、底物、前體、輔助因子等?！熬€粒體功能損害”可以包括某些或所有生物來源的細(xì)胞中，任何呼吸、代謝或其它生物化學(xué)或生物物理活性的水平和/或速率完全或部分降低、抑制、減小、損失或其它損傷。作為非限定性的例子，顯著損害電子轉(zhuǎn)移鏈(ETC)活性可能與線粒體功能損害有關(guān)，也可能引起活性氧物質(zhì)(ROS)增加或氧化磷酸化不足。作為進(jìn)一步的例子，改變線粒體膜電位、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑以及在細(xì)胞內(nèi)形成非典型化學(xué)和生物化學(xué)交聯(lián)物(CTosslinkedspecies),無論是通過酶學(xué)或非酶學(xué)機(jī)制,都可以當(dāng)作是線粒體功能的指標(biāo)。線粒體功能損害的這些或其它非限定性的例子在下文有更詳細(xì)的描述?！爸委煛辈“Y或疾病是指治愈以及改善至少一種病癥或疾病的癥狀。術(shù)語“順式”是本領(lǐng)域公知的，并且是指雙鍵周圍的兩個原子或基團(tuán)排列為原子或基團(tuán)處于雙鍵的同一側(cè)。順式構(gòu)型通常被標(biāo)記為(Z)構(gòu)型。術(shù)語“反式”是本領(lǐng)域公知的，并且是指雙鍵周圍的兩個原子或基團(tuán)排列為原子或基團(tuán)處于雙鍵的異側(cè)。反式構(gòu)型通常標(biāo)記為(E)構(gòu)型。術(shù)語“共價鍵“是本領(lǐng)域公知的并且是指兩個原子間的鍵，其中電子通過靜電被吸向兩個原子的核，以及增加的核間的電子云密度的凈效應(yīng)抵消了核間排斥。當(dāng)該鍵帶有金屬離子時，術(shù)語共價鍵包括配位鍵。術(shù)語“治療劑”是本領(lǐng)域公知的并且是指作為作用于受試者局部或全身的生物學(xué)上、生理學(xué)上或藥理學(xué)上的活性物質(zhì)的任何化合物。該術(shù)語還指用于動物或人類中診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或者增強(qiáng)所需的物理或精神進(jìn)展和/或狀態(tài)的任何物質(zhì)。術(shù)語“治療效果”是本領(lǐng)域公知的并且是指在動物，特別是哺乳動物，更特別是人類中由藥理活性物質(zhì)所引起的局部或全身效應(yīng)。短語“治療有效量”是指在適于任何治療的合理的利益/風(fēng)險比下，產(chǎn)生某些理想的局部或全身作用的所述物質(zhì)的量。這種物質(zhì)的治療有效量將根據(jù)受試者和所治療的疾病狀態(tài)、受試者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、給藥方式等而改變，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易確定的。例如，本發(fā)明所述的某些組合物可在適于所述治療的合理的利益/風(fēng)險比下，以足夠?qū)Υx性障礙或糖尿病或其并發(fā)癥產(chǎn)生所需作用的量來給藥。術(shù)語“合成的”是本領(lǐng)域公知的并且是指通過體外化學(xué)或酶合成生產(chǎn)。術(shù)語“內(nèi)消旋化合物”是本領(lǐng)域公知的并且是指具有至少兩個手性中心但由于對稱平面或?qū)ΨQ點(diǎn)而呈非手性的化學(xué)化合物。術(shù)語“手性”是本領(lǐng)域公知的并且是指具有鏡像伙伴(partner)的不重疊性的分子，而術(shù)語“非手性”是指鏡像伙伴(partner)可重疊的分子?！扒笆中苑肿印笔侵妇哂薪?jīng)特殊方法轉(zhuǎn)化為手性分子的潛力的分子。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是本領(lǐng)域公知的并且是指具有相同的化學(xué)組成但原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。具體而言，“對映異構(gòu)體”是指彼此的鏡像不重疊的化合物的兩種立體異構(gòu)體。相反，“非對映異構(gòu)體”是指具有兩個或更多個不對稱中心并且其分子不互成鏡像的立體異構(gòu)體。而且，“立體選擇性方法”是指優(yōu)先于反應(yīng)產(chǎn)物的其它可能的立體異構(gòu)體而制備反應(yīng)產(chǎn)物中的特定立體異構(gòu)體的方法?！皩τ尺x擇性方法”是指偏向于制備反應(yīng)產(chǎn)物的兩種可能的對映異構(gòu)體之一的方法。術(shù)語“位置異構(gòu)體”是本領(lǐng)域公知的并且是指具有相同的分子式但原子的連接方式不同的化合物。相應(yīng)地，“位`置選擇性方法”是指相比其它位置異構(gòu)體偏向于制備特定位置異構(gòu)體的方法，例如，反應(yīng)產(chǎn)生的某些位置異構(gòu)體的產(chǎn)量在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加。術(shù)語“差向異構(gòu)體”是本領(lǐng)域公知的并且是指具有相同的化學(xué)組成并包含一個以上立體中心，但只有這些立體中心之一的構(gòu)型不同的分子。術(shù)語“ED5(I”是本領(lǐng)域公知的。在某些具體實(shí)施方案中，ED5tl是指產(chǎn)生50%最大響應(yīng)或作用的藥物劑量，或者在50%的受試者或制品(preparation)中產(chǎn)生預(yù)定響應(yīng)的劑量。術(shù)語“LD5(I”是本領(lǐng)域公知的。在某些具體實(shí)施方案中，LD5tl是指50%受試者致死的藥物劑量。術(shù)語“治療指數(shù)”是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，它是指被定義為LD5tZED5tl的藥物治療指數(shù)。術(shù)語“構(gòu)效關(guān)系”或“SAR”是本領(lǐng)域公知的并且是指改變藥物或其它化合物的分子結(jié)構(gòu)來改變其生物活性，例如其與受體、酶、核酸或其他靶點(diǎn)等的相互作用的方式。術(shù)語“脂肪族”是本領(lǐng)域公知的并且是指直鏈、支鏈、環(huán)狀烷烴、烯烴或炔烴。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的脂肪族基團(tuán)是直鏈或支鏈的并具有從I到約20個碳原子。術(shù)語“烷基”是本領(lǐng)域公知的，并且包括飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)燒基(脂環(huán)基)、燒基取代的環(huán)燒基以及環(huán)燒基取代的燒基。在某些具體實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上具有大約30個或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C3tl，支鏈為C3-C3tl),或者大約20個或更少的碳原子。同樣，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有從大約3到大約10個碳原子,或者在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有大約5、6或7個碳。術(shù)語“芳烷基”是本領(lǐng)域公知的并且是指由芳基(例如芳基或雜芳基)取代的烷基。術(shù)語“烯基”和“炔基”是本領(lǐng)域公知的并且是指長度和可能的取代類似于上述烷基，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵的不飽和脂肪族基團(tuán)。除非對碳原子數(shù)另有說明，“低級烷基”是指如上定義的但在其骨架結(jié)構(gòu)中具有I到大約10個碳原子，或者I到大約6個碳原子的烷基。同樣，“低級烯基”和“低級炔基”具有相似的鏈長。術(shù)語“雜原子”是本領(lǐng)域公知的并且是指除了碳或氫的任何元素的原子。示范性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語“芳基”是本領(lǐng)域公知的并且是指可以含有O到4個雜原子的5-、6_和7-元單環(huán)芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)上含有雜原子的芳基也可以被稱之為“芳雜環(huán)”或“雜芳基”。芳環(huán)可以在一個或更多個位置上被上述取代基取代，例如鹵素、疊氮基(azide)、烷基、芳烷基、稀基、塊基、環(huán)燒 基、輕基、燒氧基、氣基、硝基、疏基、亞氣基、酸胺基、勝酸根、次勝酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒酋０坊?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術(shù)語“芳基”還包括具有2個或更多個環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中2個或更多個碳為兩個相鄰的環(huán)所共有(該環(huán)為“稠環(huán)”)，其中至少一個環(huán)具有芳香性，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。在化合物77-88中，“芳基”被用于指代碳環(huán)和雜環(huán)芳基。術(shù)語“鄰”、“間”和“對”是本領(lǐng)域公知的并且分別是指1，2-、1，3-和1，4_ 二取代苯。例如，命名為1，2-二甲基苯和鄰二甲基苯是同義的。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公知的并且是指3-到大約10元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者3-到大約7元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括I到4個雜原子。雜環(huán)也可以是多環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、批喃、異苯并呋喃、苯并批喃、咕噸、苯并咕噸(phenoxanthene)、批咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、噴哚、噴唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘唆、喹喔啉、喹唑啉、增啉、蝶唆、咔唑、咔啉、菲唆、H 丫唆、嘧唆、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氫呋喃(ο X ο I an e )、四氫噻吩、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。雜環(huán)可以在一個或更多個位置上被上述的取代基取代，例如齒素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氣基、硝基、疏基、亞氣基、酸胺基、勝酸根、次勝酸根、擬基、竣基、甲娃燒基、釀、燒硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公知的并且是指兩個或更多個環(huán)(例如，環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中2個或更多個碳為兩個相鄰的環(huán)所共有，例如該環(huán)是“稠環(huán)”。通過不相鄰的原子相連的環(huán)稱為“橋環(huán)”。多環(huán)的各個環(huán)可以被上述的取代基取代，例如齒素、燒基、芳燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、輕基、氣基、硝基、疏基、亞氣基、酰胺基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⑼?、醛、酯、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術(shù)語“碳環(huán)”是本領(lǐng)域公知的并且是指環(huán)上各個原子為碳的芳香或非芳香環(huán)。術(shù)語“硝基”是本領(lǐng)域公知的并且是指-NO2 ;術(shù)語“鹵素”是本領(lǐng)域公知的并且是指-F、-Cl、-Br或-1 ;術(shù)語“巰基”是本領(lǐng)域公知的并且是指-SH ;術(shù)語“羥基”是指-OH ;而術(shù)語“磺?；笔潜绢I(lǐng)域公知的并且是指-SO2 ―?！胞u化物”指代鹵素相應(yīng)的陰離子，而“擬齒化物”具有在 Cotton 和 Wilkinson 的“高等無機(jī)化學(xué)(Advanced Inorganic Chemistry)第560頁提出的定義。術(shù)語“胺”和“氨基”是本領(lǐng)域公知的并且是指未取代或取代的胺，例如可以由以
下通式所代表的部分
權(quán)利要求
1.一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的SIRTl-活化作用的SIRTl-活化化合物用于制備用來每天給藥的治療肥胖的藥物的用途。
2.一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的SIRTl-活化作用的SIRTl-活化化合物用于制備用來每天給藥的治療胰島素抵抗障礙的藥物的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，用于對消耗高脂肪飲食的受試者的肥胖治療。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中受試者每天平均消耗的卡路里的至少30%為脂質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中受試者每天平均消耗的卡路里的至少40%為脂質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中受試者每天平均消耗的卡路里的至少50%為脂質(zhì)。
7.一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的SIRTl-活化作用的SIRTl-活化化合物用于制備用來減輕受試者體重或者預(yù)防受試者體重增加的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，用于減輕受試者體重或者預(yù)防受試者體重增加，其中所述受試者正因藥物而體重增加。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，用于對在SIRTl-活化化合物不存在的情況下，不能使卡路里消耗減少、活動增加或者其組合達(dá)到足以導(dǎo)致體重降低的程度的受試者的肥胖治療。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的用途，其中所述SIRTl-活化化合物是天然存在的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述SIRTl-活化化合物為白藜蘆醇或煙酰胺核苷。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的用途，其中所述SIRTl-活化化合物是非天然存在的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的用途，用于與降脂、抗肥胖或抗糖尿病藥物或其組合聯(lián)合使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述抗肥胖或抗糖尿病藥物選自鉻、脂肪結(jié)合聚合物、糖類結(jié)合聚合物、脂酶抑制劑、生熱劑、兒茶酚胺再攝取抑制劑、甲狀腺激素、他汀類、煙酸、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、抗驚厥藥及其組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述抗肥胖或抗糖尿病藥物提高血壓、心率或其兩者。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的用途，其中所述受試者是人。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的用途，其中所述受試者是農(nóng)畜或伴侶動物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的用途，其中所述SIRTl-活化化合物被配制用來每天給藥一次。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的用途，其中所述SIRTl-活化化合物被配制用來每天給藥兩次或三次。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的用途，其中所述SIRTl-活化化合物為緩釋形式。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防代謝性障礙，如肥胖和糖尿病的方法和組合物。該方法可以包括調(diào)節(jié)sirtuin，如SIRT1或Sir2的活性或水平。示例性的方法包括用sirtuin活化化合物，如黃酮、二苯乙烯、黃烷酮、異黃酮、兒茶素、查爾酮、單寧或花色素，或抑制性化合物，如煙酰胺與細(xì)胞接觸。
文檔編號A61K45/06GK103055313SQ201310011429
公開日2013年4月24日 申請日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者M·米爾本, J·米爾恩, J·奧威爾斯, C·阿吉曼, M·拉戈奇, M·迪波 申請人:西特里斯藥業(yè)公司