抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利用殼聚糖-銀納米粒子的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法。更詳細地，涉及通過將殼聚糖和銀涂敷于創(chuàng)傷被覆材料并進行干燥的步驟制備，來慢慢放出銀納米粒子，由此具有優(yōu)秀的緩釋特性的創(chuàng)傷被覆材料。
【專利說明】抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法，更詳細地，涉及由于抗菌物質(zhì)的緩釋特性優(yōu)秀而可以在患者的皮膚傷口部位長時間持續(xù)抗菌作用的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]皮膚作為在人體中占最大表面積并負責免疫功能的器官，是起到從外部的微生物或紫外線、化學(xué)物質(zhì)等多種有害環(huán)境中保護我們的身體的作用及通過抑制人體的水分蒸發(fā)來防止脫水，并調(diào)節(jié)體溫的作用的組織。這種皮膚應(yīng)具有較強的耐物理刺激性，具有彈力，并且在人體維持生命體的期間內(nèi)應(yīng)充分執(zhí)行其作用，因此，若皮膚出現(xiàn)傷口，則會在這種重要的功能產(chǎn)生異常，會打破人體的均衡。
[0003]傷口治療作為恢復(fù)所有因外傷或手術(shù)而受損的組織的生物學(xué)過程，是能夠使患者治愈的重要的過程。治療傷口的方法可大致分為以維持紗布敷料之類的干燥狀態(tài)的方式治療的方法和維持濕潤狀態(tài)的方法。
[0004]對以濕潤的環(huán)境維持傷口的濕敷的目前為止的臨床研究結(jié)果在急性傷口和被視為無法治療的傷口的慢性傷口的治療方面證明了濕敷所提供的濕潤環(huán)境的穩(wěn)定性和有效性。即，由于在濕潤環(huán)境下，再生上皮細胞不僅沿著創(chuàng)面順暢地展開，而且滲出液所包含的多核白細胞、巨噬細胞、蛋白質(zhì)分解酶及細胞生長因子等參與創(chuàng)傷治愈的物質(zhì)在濕潤環(huán)境下能夠順暢地執(zhí)行其作用，因此，有效地治愈傷口。
[0005]另一方面，銀(Ag)被公認為與其他任何金屬相比，抗菌及殺菌能力優(yōu)秀，并且，隨著近代科學(xué)的發(fā)展，通過很多學(xué)者的系統(tǒng)性研究，以科學(xué)的方式證明了銀的抗菌作用及其機制。在醫(yī)藥界中，長期利用銀作為完美的抗生物質(zhì)，且判定其效果也與以合成方式制備的人工抗生素對等，也不會伴隨副作用。
[0006]當前，存在利用銀來商品化的抗菌性敷料。醫(yī)院在棉花或繃帶使用銀是因為在燒傷、感染、炎癥及其他微生物感染中，已科學(xué)性地證明了銀的功效。水溶液狀態(tài)的膠體銀作為受到美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)承認的自然抗生素，目前在美國與褪黑激素、脫氫表雄酮(DHEA, dehydroepiandrosterone) 一同普及為有效的藥,但在用作這種醫(yī)療用品方面，若利用電解的水吸收于織物面料并進行干燥的現(xiàn)有技術(shù)，則不僅會使銀的成分微乎其微，還會在制備、搬運及使用過程中使銀脫落，從而存在喪失功效的缺點。
[0007]美國專利號第6719987號及美國專利號第6087549號公開了將銀納米粒子電涂(Electrical coating)于單層結(jié)構(gòu)的聚氨酯網(wǎng)狀纖維等的技術(shù),但由于過度含有銀，因此不僅具有對正常細胞的毒性強的缺點，而且還具有銀從產(chǎn)品中脫落而出的缺點。與此同時，由于缺乏能夠吸收滲出物的吸收能力，因此具有無法提供濕潤環(huán)境的缺點。并且，美國專利號6897349號雖然公開了將借助化學(xué)反應(yīng)來沉淀的銀納米粒子以物理方式向纖維組織之間擴散或分散的技術(shù)，但由于銀的含量不足，因此存在不僅難以期待充分的抗菌力，而且也難以期待充分的治療效果的缺點。不僅如此，將這種銀納米技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)品共同具有納米粒子的大小和形狀不均勻，粒度分布的控制并不容易，且難以調(diào)節(jié)銀的濃度及含量，制備費用高價的問題。
[0008]另一方面，殼聚糖作為存在于自然界的多糖類的一種，是對包含于螃蟹、蝦的殼和魷魚的骨頭、霉及細菌等微生物的細胞壁的甲殼素進行脫乙酰作用來獲得的化合物，從1980年代中期開始利用于多種產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。以前，這種殼聚糖的主要用途主要限定于凝集劑、重金屬吸附劑、染料廢水凈化劑等廢水處理領(lǐng)域和土壤改良劑、殺蟲劑、植物抗病毒劑及農(nóng)藥等農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，但隨著殼聚糖的優(yōu)點和多種特性得到證明，其范圍正在向食品和飲料應(yīng)用領(lǐng)域、保健衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域、化妝品應(yīng)用領(lǐng)域、纖維相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域及醫(yī)藥品應(yīng)用領(lǐng)域等擴大。尤其，有報告指出，隨著從1990年代開始作為能夠用作醫(yī)療用材料的物質(zhì)備受矚目，殼聚糖利用于傷口治愈劑、人工皮膚、弱電性材料、血液凝固劑、人工腎膜、生物降解性手術(shù)用縫合線及抗菌性材料中。
[0009]更具體地，對于與甲殼素、殼聚糖相關(guān)的創(chuàng)傷被覆材料可以稱得上是最初的專利的德國專利第1906155號及德國專利第1906159號公開了被粉碎的甲殼素粉末對傷口的恢復(fù)呈現(xiàn)出優(yōu)秀的效果，而美國專利第3632754號及美國專利第3914413號公開了甲殼素能夠促進創(chuàng)傷治愈，且具有分解于溶菌酶的性質(zhì)，因此在生理學(xué)上能夠被溶解。并且，日本公開特許昭57-143508號提出了由甲殼素纖維制備的紗布，日本公開特許平5-92925號指出了為了用作燒傷治療劑，利用殼聚糖和棉、甲殼素和棉來保護傷口，緩解疼痛的效果優(yōu)秀的事實，并公開了在甲殼素海綿的制備過程中，以1.5% (w/v)的濃度使液態(tài)甲殼素分散于水中，并倒在聚苯乙烯膜上之后，進行冷凍干燥，由此獲得海綿形態(tài)的技術(shù)。
[0010]并且，美國專利第4651725號公開了由甲殼素纖維的無紡布(no n-wovenfabric)形成的創(chuàng)傷被覆材料的制備方法；美國專利第4699135號公開了由纖維狀甲殼素體(fibrous chitin body)的無紡布或纖維狀薄片(fibrous sheet)形成的創(chuàng)傷被覆材料的制備方法；韓國公開特許第2001-79260號公開了利用高取向殼聚糖短纖維(Highlyoriented chitosan short fiber)的臨床醫(yī)藥用被覆材料的制備方法；韓國公開特許第2001-67991號公開了含有殼聚糖的功能性纖維的制備方法；韓國公開特許第2000-14189號公開了利用甲殼素、殼聚糖藻酸的傷口治療用無紡布的制備方法。
[0011 ] 但是，這種常規(guī)的紗布型敷料雖然在吸收傷口分泌物方面有效，但卻具有不僅對外部的細菌等感染沒有防御能力，以干燥的狀態(tài)維持傷口而延遲治療，且敷料附著于傷口表面而致使替換并不容易的問題，而且還具有伴隨著新生組織損傷及疼痛的問題。并且，在治愈的初期階段，由于大量產(chǎn)生滲出物，因此具有需要每天替換好幾次敷料的不便。
[0012]由作為天然高分子的甲殼素/殼聚糖(chitin/chitosan)制備的傷口治療用敷料與由以往的合成高分子制備的產(chǎn)品相比較時，具有優(yōu)秀的優(yōu)點。由于適用甲殼素/殼聚糖的產(chǎn)品與以往的產(chǎn)品相比，人體適合性優(yōu)秀，因此，傷口本身的治療效果卓越，且具有較強的有害化學(xué)物質(zhì)和重金屬吸附能力，因此，期待能夠發(fā)揮祛毒效果。
[0013] 本發(fā)明人矚目于上述現(xiàn)有技術(shù)的問題及作為天然高分子的殼聚糖的功效，反復(fù)研究具有充分的抗菌作用且具有優(yōu)秀滲出物的吸收能，來提供濕潤環(huán)境，并且由于抗菌物質(zhì)的緩釋特性優(yōu)秀而可以在患者的皮膚傷口部位長時間持續(xù)抗菌作用的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了若將銀與殼聚糖一同混合，則殼聚糖和銀進行離子鍵合，使細微的殼聚糖-銀納米粒子均勻地涂敷于創(chuàng)傷被覆材料，從而慢慢放出作為抗菌物質(zhì)的銀的緩釋特性優(yōu)秀的事實，由此完成了本發(fā)明。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0014]技術(shù)問題
[0015]因此，本發(fā)明的目的在于，提供抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法，上述抗菌性創(chuàng)傷被覆材料及其制備方法不僅對各種病原性細菌起到充分的抗菌作用，而且對正常細胞的生長具有最小限度的毒性，并且，以不會貼在創(chuàng)傷表面的方式吸收滲出物，來提供濕潤環(huán)境，而且能夠緩釋性地放出殼聚糖-銀納米粒子，使抗菌特性長時間持續(xù)。
[0016]本發(fā)明的其他目的能夠使本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員從下述的
【發(fā)明內(nèi)容】
的記載明確地理解。
[0017]解決問題的手段
[0018]為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明，提供抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，包括:使用水溶性殼聚糖和銀化合物，來獲得抗菌性涂敷溶液的步驟；使所獲得的上述抗菌性涂敷溶液吸附于泡沫敷料并進行涂敷的步驟；以及對吸附有上述抗菌性涂敷溶液的上述泡沫敷料進行干燥，來獲得分散有殼聚糖-銀納米粒子的創(chuàng)傷被覆材料的步驟。
[0019]本發(fā)明還可包括將上述泡沫敷料涂敷之后吹入空氣，以確保氣孔的步驟。
[0020]本發(fā)明還可包括將上述泡沫敷料干燥之后進行交聯(lián)的步驟。此時，以噴射包含CaCl2或戍二醒(Glutaraldehyde)或三聚磷酸鈉(Tripolyp hospate, TPP)的殼聚糖交聯(lián)溶液的方式執(zhí)行上述交聯(lián)。
[0021]本發(fā)明的特征在于，上述抗菌性涂敷溶液的殼聚糖濃度為0.075~10% w/v，銀化合物的濃度為0.01~10% w/v，尤其優(yōu)選為0.1~6% w/v O
[0022]本發(fā)明的特征在于,上述抗菌性涂敷溶液通過噴涂法(spray coat ing)、浸涂法(dip coating)、流涂法(flow coating)或旋涂法(spin coat1n)涂敷于上述泡沫敷料。
[0023]并且，根據(jù)本發(fā)明，提供分散有殼聚糖-銀納米粒子的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料。
[0024]發(fā)明的效果
[0025]根據(jù)本發(fā)明，通過殼聚糖-銀納米粒子從創(chuàng)傷被覆材料慢慢洗脫，獲得能夠在濕潤環(huán)境的皮膚傷口部位長時間持續(xù)抗菌作用的緩釋特性優(yōu)秀的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026]圖1為本發(fā)明的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備工序的流程圖。
[0027]圖2為表示分散在本發(fā)明的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的殼聚糖-銀納米粒子的大小和形狀的圖。
[0028]圖3為表示本發(fā)明的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的放出量測定結(jié)果的圖。
[0029]圖4為表示對本發(fā)明的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的金黃色葡萄球菌ATCC (Staphylococcus aureus ATCC) 6538 的抗菌性試驗結(jié)果的圖。
[0030]圖5為表示對本發(fā)明的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的肺炎克雷伯菌ATC C (Klebsiellapneumoniae ATCC) 4352的抗菌性試驗結(jié)果的圖。
【具體實施方式】
[0031 ] 以下，參照附圖對本發(fā)明進行更加具體的說明。
[0032]如圖1所示，為了制備本發(fā)明的創(chuàng)傷被覆材料，首先使用水溶性殼聚糖和銀化合物制備抗菌性涂敷溶液。
[0033]優(yōu)選地，為了有效的涂敷和水溶性，水溶性殼聚糖(chitosan)應(yīng)具有500~200000Da的分子量，而作為水溶性殼聚糖的種類，具有乳酸鹽水溶性殼聚糖、鹽酸鹽水溶性殼聚糖、抗壞血酸鹽水溶性殼聚糖及低分子量水溶性殼聚糖等的衍生物。作為水溶性殼聚糖的衍生物，可以例舉殼聚糖-聚乙二醇(PEG,polyethylene glycol)、殼聚糖-膽汁酸等。
[0034]上述涂敷溶液的殼聚糖的濃度優(yōu)選為0.075~10% w/v，這是因為在殼聚糖的濃度過小的情況下，難以發(fā)揮充分的抗菌特性，相反，在殼聚糖的量過多的情況下，存在涂敷不均勻的可能性，因此并不優(yōu)選。
[0035]另一方面，作為本發(fā)明中可使用的含銀的化合物，可使用溴化銀、碘化銀、氟化銀或氯化銀之類的鹵化銀化合物、硝酸銀(AgNO3)、醋酸銀、碳酸銀、雷酸銀、氧化銀、高氯酸銀、雷酸銀、硫氰酸銀或它們的混合物等，而在傷口治療效果方面，優(yōu)選使用硝酸銀(AgNO3)。
[0036]上述含銀化合物可添加0.01~10% w/v，尤其優(yōu)選為0.1~6% w/v的量，若上述含銀化合物的添加量小于0.01% (w/v)，則因添加量過少而實質(zhì)上難以期待抗菌特性的表達，若上述含銀化合物的添加量大于10.0% (w/v)，則會使銀單獨以粒子形態(tài)殘留，反而會有害于人體。
[0037]在本發(fā)明中，當制備涂敷溶液時，首先，能夠以將水溶性殼聚糖溶解于水之后添加銀化合物的方式制備，還能夠以單獨準備各個水溶液之后，將這些水溶液相混合的方式制備涂敷溶液。
[0038]一旦用涂敷溶液混合，則由水溶性殼聚糖的羥基(0H-)和銀化合物分離而成的銀離子(Ag+)相互進行離子鍵合，由此形成殼聚糖-銀納米粒子。因此，以將包含這種殼聚糖-銀納米粒子的涂敷溶液吸附、涂敷于泡沫敷料的方式制備抗菌性泡沫敷料。
[0039]作為將涂敷溶液涂敷于泡沫敷料的方法，可以利用例如噴涂法(s praycoating)、浸涂法(dip coating)、流涂法(flow coating)或旋涂法(spin coat1n)等方法，由此使涂敷溶液吸附于上述泡沫敷料。
[0040]涂敷溶液被吸附、涂敷的泡沫敷料會經(jīng)過干燥過程，而優(yōu)選地，應(yīng)在200°C以下的干燥溫度下進行干燥。若干燥溫度高于200°C，則泡沫敷料的物性會有變化，從而難以呈現(xiàn)所要獲得的效果。
[0041]根據(jù)需要，上述泡沫敷料可在涂敷之后，干燥之前實施以0.lkgf/cm2以上的壓力吹入空氣，以確保氣孔的步驟。因涂敷溶液的吸附，泡沫敷料的氣孔被堵塞的可能性大，為了防止這一現(xiàn)象，實施吹氣。
[0042]并且，上述泡沫敷料還能包括在干燥之后交聯(lián)的步驟。若在泡沫敷料涂敷殼聚糖-銀納米粒子之后，利用交聯(lián)溶液進行交聯(lián)，則殼聚糖-銀納米粒子相互交聯(lián)，使銀的緩釋特性更加優(yōu)秀。作為交聯(lián)方法，例如能夠以在CaC12或戊二醛或三聚磷酸鈉I % (w/v)水溶液中浸潰泡沫敷料或?qū)aC12或戊二醛或三聚磷酸鈉1% (w/v)水溶液噴射于泡沫敷料的方式執(zhí)行。在交聯(lián)之后，根據(jù)需要重新吹氣并實施熱風干燥。
[0043]由此，在吸附抗菌性涂敷溶液的泡沫敷料均勻地分散有殼聚糖-銀納米粒子，從而獲得抗菌性創(chuàng)傷被覆材料。
[0044]通過這種方法制備的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料能夠吸收并儲存自身重量的10倍以上的水分，因而當附著于傷口時，維持濕潤環(huán)境，給傷口治療提供有效的環(huán)境，并且，從抗菌性創(chuàng)傷被覆材料放出殼聚糖-銀納米粒子，從而對傷口提供抗菌效果。
[0045](實施例)
[0046]以下，通過實施例對本發(fā)明進行更加詳細的說明。但是，本發(fā)明并不局限于這些實施例。
[0047]殼聚糖溶液的制備
[0048]首先，為了了解用于表達抗菌力的殼聚糖的適當量，以水溶性殼聚糖的濃度分別成為 0.018% (w/v) ,0.037% (w/v) ,0.075% (w/v) ,0.125% (w/v) ,0.25% (w/v) ,0.5%(w/v) > I % (w/v) >6% (w/v) >10% (w/v)的方式在IL的蒸懼水中添加殼聚糖,并在常溫條件下充分攪拌I小時，由此制備殼聚糖溶液。
[0049]將市場上所銷售的泡沫敷料(長度:10cm，寬度:10cm，厚度:3cm)在常溫條件下浸潰于上述殼聚糖溶液，使上述泡沫敷料充分吸收殼聚糖溶液之后，在50°C條件下進行24小時的熱風干燥，由此獲得含有水溶性殼聚糖的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料。
[0050]根據(jù)KSJ4206:2008搖瓶法測定以上獲得的含有水溶性殼聚糖的創(chuàng)傷被覆材料的抗菌性，并將其結(jié)果呈現(xiàn)于表1中。從表1中確認了水溶性殼聚糖的含量從0.075%開始呈現(xiàn)出抗菌力的事實。
[0051]表1
[0052]
【權(quán)利要求】
1.一種抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，包括: 使用水溶性殼聚糖和銀化合物，來獲得抗菌性涂敷溶液的步驟； 使所獲得的上述抗菌性涂敷溶液吸附于泡沫敷料并進行涂敷的步驟；以及 對吸附有上述抗菌性涂敷溶液的上述泡沫敷料進行干燥，來獲得涂敷有水溶性殼聚糖-銀納米粒子的創(chuàng)傷被覆材料的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，還包括將上述泡沫敷料涂敷之后，干燥之前吹入空氣，以確保氣孔的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，還包括將上述泡沫敷料干燥之后進行交聯(lián)的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，上述抗菌性涂敷溶液的殼聚糖濃度為0.075~10% w/v，銀化合物的濃度為0.01~10% w/Vo
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，上述抗菌性涂敷溶液通過噴涂法、浸涂法、流涂法或旋涂法涂敷于上述泡沫敷料。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，以噴射包含CaCl2、戊二醛或三 聚磷酸鈉的殼聚糖交聯(lián)溶液的方式執(zhí)行上述交聯(lián)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，上述水溶性殼聚糖為選自乳酸鹽水溶性殼聚糖、鹽酸鹽水溶性殼聚糖、抗壞血酸鹽水溶性殼聚糖及水溶性殼聚糖的衍生物中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料的制備方法，其特征在于，上述銀化合物為選自包含含有溴化銀、碘化銀、氟化銀及氯化銀的鹵化銀化合物、硝酸銀(AgNO3)、醋酸銀、碳酸銀、雷酸銀、氧化銀、高氯酸銀、雷酸銀及硫氰酸銀的組中的一種或兩種以上的混合物。
9.一種抗菌性創(chuàng)傷被覆材料，其特征在于，涂敷有水溶性殼聚糖-銀納米粒子。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料，其特征在于，上述水溶性殼聚糖為選自乳酸鹽水溶性殼聚糖、鹽酸鹽水溶性殼聚糖、抗壞血酸鹽水溶性殼聚糖中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料，其特征在于，上述銀化合物為選自包含含有溴化銀、碘化銀、氟化銀及氯化銀的鹵化銀化合物、硝酸銀、醋酸銀、碳酸銀、雷酸銀、氧化銀、高氯酸銀、雷酸銀及硫氰酸銀的組中的一種或兩種以上的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗菌性創(chuàng)傷被覆材料，其特征在于，上述抗菌性涂敷溶液的殼聚糖濃度為0.075~10% w/v，銀化合物的濃度為0.01~10% w/v。
【文檔編號】A61L15/18GK104080487SQ201280067405
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月19日
【發(fā)明者】柳眩丞, 樸俊奎, 徐晙赫, 李昤求 申請人:Cg生物技術(shù)有限公司