用于制備取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶類化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備新型式(VI)的取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物的新穎和有效的方法，式(VI)的化合物適于作為中間體用于制備藥物和制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。更具體地，式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物適用于制備式(I)的化合物，式(I)的化合物用于制備藥物、用于制備治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。
【專利說明】用于制備取代的5-氟-1 Η-吡唑并吡啶類化合物的方法
[0001] 本申請(qǐng)涉及用于制備新型的式（VI)的取代的5-氟-1Η-吡唑并吡啶類化合物的 新穎和有效的方法，
【權(quán)利要求】
1. 用于制備式（VI)的化合物的方法，
其特征在于，式（V)的化合物
通過式（IVa)的酯與甲酰胺的反應(yīng)來制備， 其中
T1 是（CfC4)-燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式（IVa)的酯通過5-氨基吡唑衍生物 (Ha)
其中 T1是（CfCj-燒基， 在堿金屬鹽和酸的存在下與式（III)的醛通過環(huán)化反應(yīng)來制備，
其中R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或，與它們所鍵接至的氮原子一起， 是
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于，在所述環(huán)化反應(yīng)中所使用的醛是式 (Ilia)的化合物
4. 制備式（III)的醛類的方法，
其中R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或，與它們所鍵接至的氮原子一起， 是
其特征在于，三氟甲磺酸酐在沒有溶劑的條件下與2, 2, 3, 3-四氟-1-丙醇反應(yīng)，并且 得到的2, 2, 3, 3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式（Xlla)的化合物反應(yīng)，
其中R1和R2各自如上所定義，以獲得式（Xllla)的化合物，
其中R1和R2各自如上所定義， 和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式（XlVa)的化合物，
其中R1和R2各自如上所定義， 和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式（XVa)的化合物，
其中R1和R2各自如上所定義， 并且最后與式（Xlla)的化合物反應(yīng)以獲得式（III)的化合物。
5.用于制備式（Ilia)的化合物的方法，
其中，式（X)的三氟甲磺酸酐在沒有溶劑的條件下與式XI的2, 2, 3, 3-四氟-1-丙醇 反應(yīng)，并且得到的式XII的2, 2, 3, 3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎啉反應(yīng)以獲得式（XIII) 的化合物，
和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式（XIV)的化合物，
和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式（XV)的化合物，
和最后加入嗎啉以獲得式（Ilia)的化合物。
6.用于制備式（I)的化合物的方法，
其特征在于，使用式（VI)的化合物，
式（VI)的化合物的特征在于，它們通過權(quán)利要求1所述的方法制備，并任選地用合適 的（i)溶劑和/或（ii)酸類或堿類任選地將得到的式（I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽 類和/或鹽類的溶劑合物。
7. 用于制備式（I)的化合物的方法，其特征在于，使用式（VI)的化合物，
式（VI)的化合物的特征在于，它們通過權(quán)利要求1和2所述的方法制備，并任選地用 合適的（i)溶劑和/或（ii)酸類或堿類任選地將得到的式（I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合 物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
8. 用于制備式（I)的化合物的方法，其特征在于，使用（VI)的化合物，
式（VI)的化合物的特征在于，它們通過權(quán)利要求1-3所述的方法制備，并任選地用合 適的（i)溶劑和/或（ii)酸類或堿類任選地將得到的式（I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、 鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
9.用于制備化合物（I)的方法，其特征在于，使用式（VI)的化合物，式（VI)的化合物 根據(jù)權(quán)利要求1-3制備，其中將式（VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式（VII)的化合物，
接著在惰性溶劑中在合適的堿的存在下式（VII)的化合物與式（Villa)的化合物反 應(yīng)，
以獲得式（VIII)的化合物，
然后在惰性溶劑中在合適的還原劑的存在下還原式（VIII)的化合物以獲得（IX)的化 合物，
隨后式（IX)的化合物在有或沒有溶劑的條件下在合適的堿的存在下與氯甲酸甲酯或 與二碳酸二甲酯反應(yīng)以獲得式（I)的化合物，并任選地用合適的（i)溶劑和/或（ii)酸類 或堿類任選地將得到的式（I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
10.以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式（I)的化合物，
其特征在于，在該化合物的X射線衍射圖中顯示出在5. 9、6. 9、22. 7處具有2 Θ角的最 大波峰。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，在該化合物的X射線衍射圖中顯示出 在 9、6· 9、16· 2、16· 5、24· 1、22· 7、24· 7 處具有 2 Θ 角的最大波峰。
12. 以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式（I)的化合物，
其特征在于，在該化合物的IR光譜中顯示出在1707、1633、1475 cnT1處具有最大譜帶。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，在該化合物的IR光譜中顯示出在 1707、1633、1566、1475、1255、1223CHT 1 處具有最大譜帶。
14. 用于制備以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式（I)的化合物的方法，其特征在 于，以一種或多種多晶型物存在或作為溶劑合物存在于惰性溶劑中的式（I)的化合物在 20°C -120°C的溫度下攪拌，并以結(jié)晶多晶型物I的形式分離出式（I)的化合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物用于治療疾病。
16. 藥物，所述藥物包括根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物和無更大含量的任 何其它形式的式（I)的化合物。
17. 藥物，以含有的式（I)的化合物的總重量為基準(zhǔn)，所述藥物包括大于90重量％的根 據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物用于生產(chǎn)用于治療心血管疾病的藥物的 用途。
19. 通過施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物用于治療心血管疾病 的方法。
20. 式（I)的化合物以二-二甲基亞砜-溶劑合物形式存在的結(jié)晶物質(zhì)，
其特征在于，在該化合物的X射線衍射圖中顯示出在18. 8、20. 3、21. 7處具有2 Θ角的 最大波峰。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于，在該化合物的X射線衍射圖中顯示出 在 12. 0、16· 6、17· 8、18· 8、20· 3、21· 7 處具有 2 Θ 角的最大波峰。
22. 式（I)的化合物以二-二甲基亞砜-溶劑合物形式存在的結(jié)晶物質(zhì)，
其特征在于，在該化合物的IR光譜中顯示出在1720、1628、1481 cnT1處具有最大譜帶。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于，在該化合物的IR光譜中顯示出在 1720、1628、1481、1234、1041、1017 cnT1 處具有最大譜帶。
24. 用于制備作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的以結(jié)晶形式存在的式（I)的化合物的 方法，其特征在于，以一種或多種多晶型物存在或作為溶劑合物存在于二甲基亞砜或二甲 基亞砜和惰性溶劑的混合物中的式（I)的化合物在20°C _120°C的溫度下攪拌，并分離出 二-二甲基亞砜-溶劑合物。
25. 式（XIV)的化合物
及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
26. 式（XV)的化合物
及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104159898SQ201280066381
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月25日
【發(fā)明者】P.法伊 申請(qǐng)人:拜耳制藥股份公司, 拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司