包含格列酮和nrf2激活劑的藥物組合物的制作方法

包含格列酮和nrf2激活劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含PPAR激動(dòng)劑和Nrf2激活劑的藥物組合物和使用的PPAR激動(dòng)劑和Nrf2激活劑的組合治療疾病例如銀屑病、哮喘、多發(fā)性硬化、炎性腸病和關(guān)節(jié)炎的方法。
【專利說(shuō)明】包含格列酮和NRF2激活劑的藥物組合物
[0001]本文公開了包含PPAR激動(dòng)劑和Nrf2激活劑(各自為“活性劑”和一起為“活性劑” )的藥物組合物和使用PPAR激動(dòng)劑和Nrf2激活劑的組合治療疾病例如銀屑病、哮喘、多發(fā)性硬化、炎性腸病和關(guān)節(jié)炎的方法。
[0002]過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)通過(guò)結(jié)合DNA序列元件激活轉(zhuǎn)錄，所述DNA序列元件稱作過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(PPRE)，為與類視黃醇X受體(稱作RXR)的異二聚體形式。已經(jīng)鑒定了人PPAR的3種亞型并且描述為:PPARa、PPAR y (PPAR y )和PPAR 8 (或NUC1)。PPAR a主要在肝中表達(dá)，而PPAR 8是普遍存在的。PPAR y是3種亞型中研究最深入的。例如，參見“Differential Expression of PeroxisomeProliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of HumanKeratinocytes”, Michel Rivier 等人,J.1nvest.Dermatol, 111, 1998,第 1116-1121 頁(yè)，其中舉出了大量涉及PPAR型受體的文獻(xiàn)參考。還可以在如下標(biāo)題為“The PPARs:From orphanreceptors to Drug Discovery，，的報(bào)告中提及:Timothy M.Willson, Peter J.Brown, DanielD.Sternbach 和 Brad R.Henke, J.Med.Chem.，2000，第 43 卷，第 527-550 頁(yè)。啟示 PPAR y在調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化方面起至關(guān)重要的作用，其中它得到廣泛表達(dá)。它還在全身脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用。
[0003]已經(jīng)報(bào)道噻唑烷二酮類化合物(所謂的格列酮類)包括羅格列酮、馬來(lái)酸羅格列酮、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮和環(huán)格列酮和或其鹽形式是有效的和選擇性的PPAR- y激活劑(所謂的PPAR y激動(dòng)劑)，并且直接結(jié)合PPAR- y受體(J.M.Lehmann等A , J.Biol.Chem.12953-12956，270 (1995))，從而提供了 PPAR- y 是可能的噻唑烷二酮類的治療作用靶標(biāo)的證據(jù)。由于這一觀察結(jié)果，所以證實(shí)激活這種核激素受體具有多向性代謝和非降血糖作用。這些活性劑在治療2型糖尿病(或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))中的應(yīng)用與對(duì)胰島素 的降血糖作用敏感和胰島素在靶組織中的其它生物作用增強(qiáng)相關(guān)。當(dāng)作為單一療法使用時(shí)，有導(dǎo)致容積擴(kuò)張的液體潴留的報(bào)道，并且在一些患者中，存在臨床水腫。水腫的發(fā)生率在這些活性劑與胰島素組合應(yīng)用時(shí)顯示增加(NestoR.W.等人，2003，Circulation, 108，2941-2948)。然而，尚未描述涉及這些作用的機(jī)制，而呈現(xiàn)的性質(zhì)啟示包括對(duì)腎鹽和水平衡的作用的生理學(xué)應(yīng)答整合。已經(jīng)在腎集合管中發(fā)現(xiàn)了 PPARy受體(GuanY.等人；2001，Kidney Int.60，14-30)，因此，PPAR y激動(dòng)劑可能直接涉及腎導(dǎo)管代謝或可能對(duì)鹽和水的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有繼發(fā)作用。已經(jīng)啟示PPARy激動(dòng)劑吡格列酮作為治療銀屑病的方法，例如 British Journal of Dermatology 2005 152,第 176-198 頁(yè)。
[0004]核因子紅色-2相關(guān)因子2或核因子E2p45_相關(guān)因子(Nrf2)是帽和環(huán)(cap-and-collar)基礎(chǔ)亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)節(jié)維持細(xì)胞氧化還原體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)錄程序并且防止細(xì)胞氧化性損傷(Rangasamy T等人，J Clin Invest 114, 1248 (2004)；Thimmulappa R K 等人 Cancer Res 62，5196 (2002) ；So H S 等人 Cell Death Differ (2006))。NRF2通過(guò)特異性結(jié)合在那些基因啟動(dòng)子中發(fā)現(xiàn)的抗氧化劑應(yīng)答元件(ARE)激活其靶基因轉(zhuǎn)錄。NRF2-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄程序包括廣譜基因，包括抗氧化劑，例如谷氨酰半胱氨酸合成酶修飾亞單位(GCLm)、谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亞單位(GCLc)、血紅素加氧酶-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶(GSR)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶、過(guò)氧化氧化還原蛋白(PRDX)、半胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC7A11) (7，8)]、11期代謝解毒酶[NADP(H)醌氧化還原酶1 (NQ01)、GST、UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(Rangasamy T等A J Clin Invest 114:1248(2004) ;Thimmulappa R K 等人 Cancer Res 62:5196 (2002))和幾種 ATP-依賴性藥物流出泵，包括 MRP1、MRP2 (Hayashi A,等人 Biochem Biophy Res Commun310:824 (2003)) ;Vollrath V 等人 Biochem J(2006)) ;Nguyen T 等人，Annu Rev PharmacolToxicol 43:233(2003)]。
[0005]與Nrf2互連的是KEAP1，其為Nrf2的胞質(zhì)錨定物，該錨定物也作為Cul3_依賴性E3遍在蛋白連接酶復(fù)合物的底物銜接蛋白起作用以維持穩(wěn)態(tài)水平的NRF2和NRF2-依賴性轉(zhuǎn)錄(Kobayashi 等人，Mol Cell Biol 24:7130 (2004) ;ZhangD 等人 Mol Cell Biol24:10491 (2004)) 0 Keapl基因位于人染色體基因座19pl3.2上。KEAP1多肽具有3個(gè)主要結(jié)構(gòu)域:(1) N-末端Broad復(fù)合物、Tramtrack和Bric-a-brac (BTB)結(jié)構(gòu)域；(2)中心介入?yún)^(qū)(IVR);和(3) —系列6個(gè)C-末端Kelch重復(fù)單兀(Adams J等人Trends Cell Biol10:17(2000))。KEAP1的Kelch重復(fù)單元結(jié)合Nrf2的Neh2結(jié)構(gòu)域，而IVR和BTB結(jié)構(gòu)域是通過(guò)該區(qū)中自始至終存在的一系列反應(yīng)性半胱氨酸對(duì)Nrf2的氧化還原-敏感性進(jìn)行調(diào)節(jié)所需的(ffakabayashi N 等人 Proc Natl Acad Sci USA 101:2040 (2004)) ? KEAP1 以組成型方式在無(wú)應(yīng)激的存在下抑制Nrf2活性。氧化劑、異生物質(zhì)和親電體阻礙KEAP1-介導(dǎo)的Nrf2蛋白酶體降解，導(dǎo)致核蓄積增加且由此轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)確保細(xì)胞存活的靶基因(WakabayashiN等人Nat Genet.35:238(2003))。已經(jīng)證實(shí)KEAP1的一種新的結(jié)合伴侶前胸腺素a是NRF2-KEAP1復(fù)合物的核內(nèi)解離因子并且可以上調(diào)Nrf2靶基因的表達(dá)(Karapetian R N等人Mol Cell Biol 25:1089 (2005))。已經(jīng)啟示了 Nrf2與PPAR Y之間的一些相互作用，例如Am J Respir Crit Care Med 2010 ; 182:170-182。
[0006]本發(fā)明的Nrf2激活劑是在施用后導(dǎo)致Nrf2蛋白核易位受到刺激和/或增加并且導(dǎo)致隨后基因產(chǎn)物增加的活性劑，所述的基因產(chǎn)物使細(xì)胞毒性代謝物解毒并且消除它們。本發(fā)明的Nrf2激活劑可以直接對(duì)Nrf2、KEAP1、NRF2-KEAP1復(fù)合物和/或其它起作用。本發(fā)明的Nrf2激活劑可以包括:邁克爾加成受體；一種或多種富馬酸酯，即富馬酸一-和/或二酯，其優(yōu)選選自富馬酸一烷基酯和富馬酸二烷基酯，例如富馬酸一甲酯、富馬酸二甲酯、富馬酸一乙酯和富馬酸二乙酯，還有依他尼酸；甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1,9(11) 二烯-28-酸甲酯)；異硫氰酸酯，例如萊菔硫烷；1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮，例如奧替普拉；3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯、3-羥基香豆素或上述活性劑的藥理學(xué)活性衍生物或類似物。
[0007]用于與本發(fā)明的PPAR y激動(dòng)劑組合應(yīng)用的極為優(yōu)選的Nrf2激活劑是甲基巴多索隆和富馬酸酯。
[0008] 富馬酸酯在德國(guó)經(jīng)批準(zhǔn)用于治療銀屑病，其正在美國(guó)評(píng)價(jià)用于治療銀屑病和多發(fā)性硬化，并且已經(jīng)提出用于治療廣泛的免疫學(xué)、自身免疫和炎性疾病和病癥。已經(jīng)提出FAE和其它富馬酸衍生物用于治療各種疾病和病癥，包括免疫學(xué)、自身免疫和/或炎性過(guò)程，包括銀屑病(Joshi 和 Strebel, W01999/49858 ；US 6，277，882 ；Mrowietz和 Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48 ；以及 Yazdi 和 Mrowietz, ClinicsDermatology 2008, 26，522-526);哮喘和慢性阻塞性肺疾病(Joshi 等人，W0 2005/023241和US2007/0027076);心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗死和心絞痛(Joshi等人，W0 2005/023241 Joshi等人，US 2007/0027076);線粒體和神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、色素性視網(wǎng)膜病變(retinopathia pigmentosa)和線粒體腦肌病(Joshi 和 Strebel, TO2002/055063、US 2006/0205659、US 6，509，376、US6，858，750 和 US7, 157，423);移植(Joshi 和 Strebel, WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6，359，003、US 6，509，376 和 US 7，157，423 ；和 Lehmann 等人，Arch Dermatol Res2002，294，399-404)；自身免疫疾病(Joshi 和 Strebel, W02002/055063, US 6，509，376、US 7，157,423 和 US 2006/0205659)，包括多發(fā)性硬化(MS)(Joshi 和 Strebel, WO1998/52549 和 US 6，436，992 ；ffent 和 Lieberburg, US 2008/0089896 ；Schimrigk 等人，EurJ Neurology 2006, 13, 604-610 ；和 Schilling 等人,Clin Experimental Immunology2006，145，101-107);局部缺血和再灌注損傷(Joshi等人，US 2007/0027076) ;AGE_誘導(dǎo)的基因組損傷(Heidland，WO 2005/027899);炎性腸病，例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；關(guān)節(jié)炎等(Nilsson 等人，TO 2006/037342 和 Nilsson 和 Muller, TO 2007/042034)?？梢允褂帽景l(fā)明的組合治療治療或預(yù)防所有這些適應(yīng)證和疾病。
[0009]Fumaderm?，即包含富馬酸一乙酯和富馬酸二甲酯的鹽混合物的腸溶包衣片，其可快速地水解成富馬酸一甲酯，該片劑在德國(guó)在1994年批準(zhǔn)用于治療銀屑病。以1-2克/天TID施用Fumaderm?,用于治療銀屑病。
[0010]Biogen Idee Inc.是目前評(píng)價(jià)的產(chǎn)品名稱為BG-12的富馬酸二甲酯，其用于治療復(fù)發(fā)_緩解性多發(fā)性硬化。該藥物在美國(guó)和歐洲管理機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)審。
[0011]已經(jīng)嘗試研發(fā):富馬酸衍生物(Joshi和Strebel, W0 2002/055063、US2006/0205659和US 7，157，423 (酰胺化合物和蛋白質(zhì)-富馬酸酯結(jié)合物)Joshi等人，W0 2002/055066 以及 Joshi 和 Strebel, US 6，355，676 ( — 和二烷基酯)Joshi 和Strebel, W0 2003/087174(碳環(huán)和氧雜碳環(huán)化合物)Joshi 等人，W0 2006/122652 (硫代琥珀酸酯)Joshi等人，US 2008/0233185( 二烷基和二芳基酯)和鹽(Nilsson等
人，US 2008/0004344)，以克服目前使用富馬酸酯治療的缺陷。Nilsson和M.1311er在冊(cè)2007/042034中公開了包含富馬酸酯的控釋藥物組合物。Nielsen和Bundgaard, J PharmSci 1988，77 (4)，285-298 和 W02010/022177 描述了前藥。
[0012]詳細(xì)描述
[0013]優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“烷基”特別地旨在包括具有任意飽和度或水平的基團(tuán)，即僅具有碳_碳單鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳_碳雙鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳_碳三鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵的組合的基團(tuán)。如果預(yù)期特定的飽和水平，則使用術(shù)語(yǔ)烷基、烯基和炔基。在一些實(shí)施方案中，烷基可以具有1-20個(gè)碳原子(C1-20)，在一些實(shí)施方案中，具有1-10個(gè)碳原子(C1-10)，在一些實(shí)施方案中，具有1-8個(gè)碳原子(C1-8)，在一些實(shí)施方案中，具有1-6個(gè)碳原子(C1-6)，在一些實(shí)施方案中，具有1-4個(gè)碳原子(C1-4)，以及在一些實(shí)施方案中，具有1-3個(gè)碳原子(C1-3)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)0-烷基，其中烷基具有上述含義。術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”是指烷基，其中全部氫原子被氟代替。
[0014]任意疾病的 “治療”是指逆轉(zhuǎn)、緩解、阻止或改善疾病或至少一種疾病的臨床癥狀，降低獲得疾病或至少一種疾病的臨床癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，抑制疾病或至少一種疾病的臨床癥狀進(jìn)展或降低發(fā)生疾病或至少一種疾病的臨床癥狀的風(fēng)險(xiǎn)?！爸委煛边€指在身體(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)、生理學(xué)(例如穩(wěn)定身體參數(shù))方面或以上兩方面抑制疾病和抑制至少一種在患者中可以分辨或不能分辨的身體參數(shù)。在一些實(shí)施方案中，“治療”是指延遲患者疾病或至少一種或多種其癥狀發(fā)作，所述患者接觸或易感疾病，盡管，該患者未經(jīng)歷或展示出疾病癥狀。
[0015]“治療有效量”是指在對(duì)個(gè)體施用以治療疾病或至少一種疾病的臨床癥狀時(shí)足以影響疾病或其癥狀的這種治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊笨梢愿鶕?jù)例如化合物、疾病和/或疾病癥狀、疾病和/或疾病或障礙的癥狀的嚴(yán)重性、所治療患者的年齡、體重和/或健康狀況以及開據(jù)處方的臨床醫(yī)師的判斷的不同而改變。在任意指定情況中的適合的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定或能夠通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定。
[0016]“治療有效劑量”是指提供患者有效治療疾病或障礙的劑量。治療有效劑量可以根據(jù)化合物與化合物和患者與患者的不同而改變并且可以取決于因素例如患者的病癥和遞送途徑。治療有效劑量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥理學(xué)方法確定。
[0017]在本說(shuō)明書上下文中，術(shù)語(yǔ)“分離的Nrf2激活劑”優(yōu)選是指Nrf2激活劑，如果天然存在，其基本上與天然伴隨相應(yīng)的Nrf2激活劑的其它組分和其它分子分離。該術(shù)語(yǔ)包括Nrf2激活劑，將它通過(guò)純化步驟從其天然存在環(huán)境或其天然狀態(tài)中取出，所述純化步驟分離與之天然結(jié)合的其它分子，例如通過(guò)已知的常規(guī)方法，例如色譜法、結(jié)晶和蒸餾。術(shù)語(yǔ)“分離的Nrf2激活劑”優(yōu)選允許 Nrf2激活劑是與不同量水的混合物，例如至多約20重量％。術(shù)語(yǔ)“分離的Nrf2激活劑”優(yōu)選不包括這樣的Nrf2激活劑，仍然在其天然狀態(tài)下，例如，仍然包含在其原始來(lái)源或其部分中，例如植物，與這種原始的來(lái)源是否干燥無(wú)關(guān)。此外，術(shù)語(yǔ)“分離的Nrf2激活劑”優(yōu)選是指天然或合成制備的分子，其具有的純度高于70重量％，優(yōu)選高于80重量％，并且更優(yōu)選高于90重量例如約95重量％、約97重量％或約99重量然后配制成藥物組合物，只要有這樣的期望。在Nrf2激活劑是天然存在的情況中，例如作為天然產(chǎn)物，它優(yōu)選是分離的Nrf2激活劑，即不是例如草藥制劑的形式。
[0018]在PPARy激動(dòng)劑是天然存在的情況中，例如作為天然產(chǎn)物，它優(yōu)選是分離的PPARy激動(dòng)劑，即不是例如草藥制劑的形式。
[0019]現(xiàn)在詳細(xì)地涉及一些化合物、組合物和方法的實(shí)施方案。所公開的實(shí)施方案不預(yù)以限制權(quán)利要求。
[0020]根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)PPAR激動(dòng)劑且優(yōu)選PPAR y激動(dòng)劑和Nrf 2激活劑以組合用于治療疾病時(shí)，與用單獨(dú)的PPAR y激動(dòng)劑或Nrf2激活劑治療相比，在治療自身免疫和/或炎性疾病中得到強(qiáng)有力改善的治療效果。共同施用PPARy激動(dòng)劑和Nrf2激活劑或施用固定劑量的PPAR y激動(dòng)劑和Nrf2激活劑的組合與分別施用作為單一療法施用的PPAR y激動(dòng)劑和Nrf2激活劑相比導(dǎo)致治療作用改善，可以高于累加的效果。
[0021]特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在因使用具有PPAR y激動(dòng)和Nrf2激活作用的化合物例如地塞米松在炎性和/或自身免疫疾病中導(dǎo)致的有利治療效果可以匹配乃至超過(guò)本發(fā)明的組合治療，其中使用各自具有PPARy激動(dòng)或Nrf2激活作用的至少兩種單獨(dú)和不同的化合物。因此，包含至少一種PPARy激動(dòng)劑和至少一種Nrf2激活劑的組合治療與分別施用作為單一療法施用的這樣的PPAR y激動(dòng)劑和這樣的Nrf2激活劑相比產(chǎn)生改善和協(xié)同的治療作用，所述至少一種PPARy激動(dòng)劑可能對(duì)Nrf2不具有顯著的或僅有最小的調(diào)節(jié)或激活作用，所述至少一種Nrf2激活劑可能對(duì)PPAR Y不具有顯著的或僅有最小的調(diào)節(jié)或激活作用。使用這種組合通常使協(xié)同作用更顯著，其中所用的活性劑主要是PPARy激動(dòng)劑或Nrf2激活劑，它們各自對(duì)相應(yīng)的另一種靶標(biāo)不具有顯著的活性。盡管如此，但是甚至在一種或兩種活性劑同時(shí)展示出顯著的PPAR y激動(dòng)和Nrf2激活作用的情況中，例如在地塞米松和15-脫氧(12，14)-前列腺素J(2) (15d-PGJ(2))的情況中，本發(fā)明的組合治療可以導(dǎo)致治療效果比單一療法改善。對(duì)靶標(biāo)PPAR y和Nrf2具有雙重作用的化合物不能顯示對(duì)兩種靶標(biāo)的治療用途的理想分布效果。通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明，可以分別解決每種靶標(biāo)并且使用適合和合適濃度的相應(yīng)活性劑激活它們。
[0022]因此，優(yōu)選這樣的實(shí)施方案，其中至少一種活性劑不同時(shí)是PPARy激動(dòng)劑和Nrf2激活劑。
[0023]優(yōu)選本發(fā)明的組合治療和固定劑量組合，其包含至少兩種不同的活性劑，其在用于該組合中的濃度下具有PPAR y激動(dòng)或Nrf2激活作用。
[0024]本發(fā)明涉及組合治療，包含本發(fā)明活性劑組合和相關(guān)固定劑量組合的組合物，其中PPAR激動(dòng)劑例如PPAR y激動(dòng)劑和Nrf2激活劑是不同的化合物，它們優(yōu)選具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如在碳原子方面具有至少3個(gè)碳原子、優(yōu)選至少5個(gè)或至少10個(gè)碳原子的差別并且不屬于相同的化學(xué)類型。在本說(shuō)明書上下文中，如果不另外指示，則單數(shù)的應(yīng)用也包括復(fù)數(shù)。 [0025]優(yōu)選的PPAR激動(dòng)劑是具有PPAR y激動(dòng)作用、而不顯著激活Nrf2的化合物。它們優(yōu)選是在生理?xiàng)l件下不能與有機(jī)硫醇基團(tuán)例如與谷胱甘肽形成共價(jià)鍵的化合物。因此，優(yōu)選的PPARY激動(dòng)劑是這樣的化合物，它們與例如15-脫氧-5 (12，14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))相反，不能通過(guò)例如邁克爾加成反應(yīng)與PPA受體共價(jià)結(jié)合。最優(yōu)選的PPAR激動(dòng)劑是格列酮、格列扎和沙坦。
[0026]PPAR激動(dòng)劑是PPAR激活劑(例如PPAR y激動(dòng)劑是PPAR y激活劑)。本發(fā)明的定義“PPAR激動(dòng)劑”和“PPAR y激動(dòng)劑”優(yōu)選包括這樣的激動(dòng)劑，即直接結(jié)合PPA受體并且具有激動(dòng)即激活作用的化合物，以及所謂的生理學(xué)PPAR激動(dòng)劑和生理學(xué)PPARy激動(dòng)劑，它們不一定結(jié)合PPAR受體，但通過(guò)其它途徑導(dǎo)致PPAR激活，例如通過(guò)增加內(nèi)源性PPAR y激動(dòng)劑15-脫氧-8 (12，14)-前列腺素J (2) (15d-PGJ⑵)的濃度。
[0027]已知大量天然和合成的PPAR激動(dòng)劑(例如，參見Michalik等人(2006)Pharmacological Reviews 58:726-725 ；Gilde 等人(2003)Circulation Research 92(5):518-524 ；Peraza 等人(2005)Toxicological Sciences 90(2):269-295 ；和 Desvergne &Wahli (1999) Endocrine Reviews20 (5): 649-688)。這些已知的激動(dòng)劑的一些對(duì)單一 PPAR 同種型具有特異性，同時(shí)其它的靶向多種PPAR亞型。優(yōu)選PPAR激動(dòng)劑，條件是PPAR激動(dòng)劑對(duì)PPARy或同時(shí)對(duì)PPAR Y和PPAR a的激活強(qiáng)于對(duì)其它同種型。
[0028]在一個(gè)實(shí)施方案中，PPAR激動(dòng)劑可以選自PPARy激動(dòng)劑，例如格列酮；和雙重PPARa/Y激動(dòng)劑，例如格列扎。在另外的實(shí)施方案中，格列酮可以選自曲格列酮、批格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮、萘格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、MC-555、巴格列酮、利格列酮等。在另外的實(shí)施方案中，格列扎可以選自莫格列他、那格列扎、替格列扎、拉格列扎、瑞格列扎和法格列扎。在另外的實(shí)施方案中，PPAR激動(dòng)劑選自小檗堿、K-lll、INT-131、MBX-102(metaglidisen)、MBX-2044、FK614、GSK-376501、GW 1929、S26948、ps1-膺靛素等，例如公開在US5002953、US4687777和US5965584中的那些。極為優(yōu)選吡格列酮和羅格列酮，并且最優(yōu)選鹽酸吡格列酮和馬來(lái)酸羅格列酮。
[0029]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，PPARy激動(dòng)劑選自他汀類或HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選選自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀。他汀是用于通過(guò)抑制酶HMG-CoA還原酶降低膽固醇水平的藥物類型，所述HMG-CoA還原酶在肝中膽固醇產(chǎn)生中起重要作用。膽固醇水平增加與心血管疾病相關(guān)，并且他汀由此用于預(yù)防這些疾病。還啟示他汀用于治療多發(fā)性硬化(例如US2004/0013643)。盡管認(rèn)為他汀僅間接激活 PPARy (Circ Res.2007 ; 100:1442-1451)，但是作為生理學(xué)PPAR y激動(dòng)劑，它們包括在用于本發(fā)明目的的PPAR y激動(dòng)劑的定義中。
[0030]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，PPARy激動(dòng)劑選自如下化學(xué)類型:沙坦，也稱作血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)或AT1-受體拮抗劑。沙坦，例如纈沙坦、氯沙坦、阿齊沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、坎地沙坦和依普羅沙坦是調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物類型。用于本發(fā)明的優(yōu)選的沙坦選自氯沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦，已經(jīng)證實(shí)它們結(jié)合并且激活PPAR y (Drug DevelopmentResearch 67:579-581, 2006)。已經(jīng)啟示使用沙坦治療改善了多發(fā)性硬化。沙坦主要用于治療高血壓、糖尿病腎病(因糖尿病導(dǎo)致的腎損傷)和慢性腎疾病以及充血性心力衰竭，并且在與本發(fā)明的Nrf2激活劑組合時(shí)，也優(yōu)選用于這些疾病和病癥。
[0031]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，PPARy激動(dòng)劑選自具有PPARy激活特性的非留體抗炎藥(NSAID),優(yōu)選H引哚美辛、氟芬那酸、非諾洛芬和布洛芬(The Journal ofBiological Chemistry,第 272 卷，第6 期，第 7 號(hào)，第 3406-3410 頁(yè)，1997)。就本發(fā)明的目的而言，NSAID包括在PPARy激動(dòng)劑定義中，因?yàn)樗鼈兛梢灾苯咏Y(jié)合PPAR或作為生理學(xué)PPARy激動(dòng)劑起作用 。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選非阿司匹林的NSAID。
[0032]NSAID的類型包括如下化合物:水楊酸化合物，例如阿司匹林(乙酰水楊酸)、二氟尼柳、雙水楊酯、丙酸衍生物例如布洛芬、右布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、洛索洛芬、乙酸衍生物例如n引哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、萘丁美酮、烯醇酸(昔康)衍生物例如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、滅酸衍生物(芬那酸)例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、選擇性COX-2抑制劑(昔布)例如塞來(lái)昔布、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、蘆米考昔、依托考昔、非羅考昔、硫酰替苯胺例如尼美舒利等例如利考非隆、賴氨酸氯尼辛。
[0033]Nrf2_激活化合物可以基于其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:聯(lián)苯酚、邁克爾反應(yīng)受體、異硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、三價(jià)砷劑、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮、氫過(guò)氧化物、鄰位二硫醇、重金屬和聚烯。此外，Nrf2激活劑(i)均為化學(xué)反應(yīng)性的；(ii)幾乎均為親電體；(iii)大部分是谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的底物；和(iv)均可以通過(guò)烷基化、氧化或還原修飾巰基(PNAS2004 年 2 月 17 日，第 101 卷，第 7 期，2040-2045，Mol.Cell.Biol.2009，29(2):493)?？梢酝ㄟ^(guò)已知方法鑒別化合物的活性。
[0034]優(yōu)選的Nrf2激活劑是沒(méi)有顯著PPAR y激動(dòng)作用的化合物。這些是優(yōu)選的化合物，它們可以與PPA受體共價(jià)結(jié)合，也可以不與PPA受體共價(jià)結(jié)合，但不能將PPAR且優(yōu)選PPA y受體的構(gòu)象改變至可以導(dǎo)致PPA受體激活的程度。根據(jù)本發(fā)明，這些優(yōu)選的Nrf2激活劑是小的和低分子量的。這些化合物優(yōu)選缺乏非共價(jià)結(jié)合PPA受體的結(jié)構(gòu)元件，結(jié)果是PPA受體構(gòu)象改變和激活。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Nrf2激活劑可能能夠與PPA受體共價(jià)結(jié)合，例如通過(guò)與PPA受體硫醇基團(tuán)的邁克爾反應(yīng)，但不會(huì)導(dǎo)致PPA受體構(gòu)象改變。然而，這些優(yōu)選的Nrf2激活劑因其有限的大小而可能不能防止PPAR激動(dòng)劑且特別是PPAR y激動(dòng)劑、尤其是格列酮、例如吡格列酮或羅格列酮與PPA受體非共價(jià)結(jié)合，結(jié)果是構(gòu)象改變。
[0035]在一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)例中，Nrf2激活劑例如富馬酸一甲酯或富馬酸二甲酯的共價(jià)結(jié)合和PPAR Y激動(dòng)劑例如格列酮如吡格列酮或羅格列酮的非共價(jià)結(jié)合導(dǎo)致協(xié)同和強(qiáng)有力改善的治療結(jié)果。
[0036]在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選Nrf2激活劑，其選自具有不超過(guò)1個(gè)或2個(gè)5-或6-元碳環(huán)或帶有1、2或3個(gè)N-、0或S-原子作為環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)的有機(jī)化合物，所述環(huán)可以彼此稠合或優(yōu)選無(wú)或僅有1個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)和/或小于35、優(yōu)選小于30、更優(yōu)選小于25并且最優(yōu)選小于20或甚至小于15或小于10個(gè)碳原子和/或具有小于400、優(yōu)選小于300并且最優(yōu)選小于200g/mol或小于170g/mol的分子量，并且選自邁克爾反應(yīng)受體、酚、聯(lián)苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1，2 二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮的化學(xué)類型，其中一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選至多7個(gè)H-原子可以被直鏈或支鏈烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、鹵素例如Br、Cl、F或1、羥基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代。
[0037]在醌化學(xué)類型的化合物用作Nrf2激活劑的情況中，可以代替地使用相應(yīng)的氫醌。然而，優(yōu)選相應(yīng)的氧化形式，即相應(yīng)的醌。可以根據(jù)例如JALA2008 ； 13:243-248測(cè)定Nrf2活性。甲基巴多索隆和衍生物描述在專利US8129429、US7435755和US2009/0060873中。無(wú)定形甲基巴多索隆和適合的制劑公開在W02010/093944中。
[0038]極為優(yōu)選的Nrf2激活劑能夠引起或誘導(dǎo)刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且:
[0039]a)選自邁克爾反應(yīng)受體、酚、聯(lián)苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1，2 二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮；和
[0040]b)包含小于35個(gè)碳原子；和/或
[0041]c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
[0042]d)不含或包含不超過(guò)1個(gè)或2個(gè)稠合或單環(huán)5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán),其具有1、2或3個(gè)選自N、0或S的環(huán)原子。
[0043]在這些優(yōu)選的Nrf2激活劑中，一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選至多7個(gè)H-原子可以被直鏈或支鏈烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、鹵素例如Br、Cl、F或1、羥基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代。
[0044]這些Nrf2激活劑的更優(yōu)選的實(shí)施方案不含環(huán)系或僅包含1個(gè)或2個(gè)環(huán)，其可以是碳環(huán)和/或雜環(huán)。甚至更優(yōu)選的Nrf2激活劑包含小于30、更優(yōu)選小于25并且最優(yōu)選小于20或甚至小于15或小于10個(gè)碳原子和/或具有小于400g/mol并且更優(yōu)選小于300g/mol并且最優(yōu)選小于200g/mol或小于170g/mol的分子量。另外優(yōu)選的Nrf2激活劑與Keapl蛋白優(yōu)選通過(guò)蛋白質(zhì)氨基酸的S-原子共價(jià)結(jié)合。
[0045]優(yōu)選的邁克爾反應(yīng)受體是酮、醛、羧酸酯和羧酸酰胺，它們?nèi)渴莂，^不飽和的。
[0046]更優(yōu)選的Nrf2激活劑是如下所示的化合物A至Z，包括其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體:
[0047]
【權(quán)利要求】
1.選自格列酮的PPARy激動(dòng)劑，其用于治療自身免疫障礙和/或炎性障礙，其中所述PPARy激動(dòng)劑與如下成分同時(shí)、分別或依次施用:a)分離的Nrf2激活劑，其選自富馬酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2_氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯_28_酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1[2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) - 二烯-28-?；鵠咪唑(0^0-1111)、2-氰基4-甲基-3，12-二氧代齊墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDD0-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b，8，8-三甲基 _3, 7- _-氧代 _3, 4b, 7, 8, 8a, 9, 10, 10a-八氫菲 ~2, 6- 二臆](TBE-31)、2-氛基 _3, 12- _.氧代齊墩果-1，9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3_叔丁基-4-羥基苯甲醚、2-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氫醌(tBHQ)、3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2，6- 二-叔丁基-4-亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、沒(méi)食子酸酯、姜黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、萊菔硫烷、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮(ADT)、5-氨基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2] 二硫雜環(huán)戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花姜酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸芐酯、異硫氰酸烷基亞磺?；榛?，例如異硫氰酸6-甲基亞磺?；乎ヒ约吧鲜鎏峒暗幕钚詣┑耐榛屯轷；ァ⑼榛?、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和鹽；或13)包含所述分離的Nrf2激活劑的藥物組合物， 條件是: 不將羥基脲與PPARy激動(dòng)劑吡格列酮一起施用用于治療銀屑病，其中將吡格列酮與富馬酸酯同時(shí)、分別 或依次施用。
2.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中自身免疫障礙和/或炎性障礙選自銀屑病、硬皮病、慢性腎疾病(CKD)、神經(jīng)變性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺障礙(C0PD)、纖維化、炎性關(guān)節(jié)炎疾病和炎性腸病(IBD)。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中自身免疫障礙和/或炎性障礙是神經(jīng)變性疾病，其選自多發(fā)性硬化、臨床孤立綜合征(CIS)、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、癡呆、亨廷頓病和帕金森病。
4.選自格列酮的PPARy激動(dòng)劑，其用于減輕患者炎癥，其中所述PPARy激動(dòng)劑與如下成分同時(shí)、分別或依次施用:a)分離的Nrf2激活劑，其選自富馬酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1,9 (11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3，12-二氧代齊墩果_1，9 (11) 二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1 [2-氰基-3，12- 二氧代齊墩果_1，9 (11) - 二烯-28-?；鵠咪唑(CDD0-1m)、2-氰基-N-甲基 _3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) - 二烯-28 酰胺(CDD0-甲基酰胺、CDDO-MA)、[(±)_(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b, 8，8-三甲基-3，7- 二氧代-3，4b, 7，8，8a, 9，10, 10a-八氫菲-2，6- 二腈](TBE-31)、2_ 氰基-3，12- 二氧代齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羥基苯甲醚、2-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氫醌(tBHQ)、3，5- 二-叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、.2，6- 二-叔丁基-4-亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、沒(méi)食子酸酯、姜黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、萊菔硫烷、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮(ADT)、5_氨基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫代_5H_[1，2] 二硫雜環(huán)戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花姜酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸芐酯、異硫氰酸烷基亞磺?；榛ィ绠惲蚯杷?-甲基亞磺?；乎ヒ约吧鲜鎏峒暗幕钚詣┑耐榛屯轷；?、烷基醚、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和鹽；或13)包含所述分離的Nrf2激活劑的藥物組合物， 條件是: 不將羥基脲與PPARY激動(dòng)劑吡格列酮一起施用用于減輕患者炎癥，所述炎癥與銀屑病一起存在和/或因銀屑病導(dǎo)致，其中將吡格列酮與富馬酸酯同時(shí)、分別或依次施用。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中所述炎癥是慢性炎癥。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中PPARy激動(dòng)劑選自吡格列酮和羅格列酮。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中PPAR y激動(dòng)劑是每日劑量約45mg的吡格列酮。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARY激動(dòng)劑，其中PPAR Y激動(dòng)劑是每日劑量約8mg的羅格列酮。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中Nrf2激活劑是富馬酸酯，其選自富馬酸二烷基酯和富馬酸一烷 基酯。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中Nrf2激活劑是富馬酸二甲酯。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的PPARy激動(dòng)劑，其中Nrf2激活劑是每日劑量約480mg或約720mg的富馬酸二甲酯。
12.藥物組合物，其包含:PPARy激動(dòng)劑，其選自格列酮；和Nrf2激活劑，其選自富馬酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2_氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯_28_酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1[2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) - 二烯-28-?；鵠咪唑(0^0-1111)、2-氰基4-甲基-3，12-二氧代齊墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDD0-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b，8，8-三甲基 _3, 7- _-氧代 _3, 4b, 7, 8, 8a, 9, 10, 10a-八氫菲 ~2, 6- 二臆](TBE-31)、2-氛基 _3, 12- _.氧代齊墩果-1，9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3_叔丁基-4-羥基苯甲醚、2-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氫醌(tBHQ)、3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2，6- 二-叔丁基-4-亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、沒(méi)食子酸酯、姜黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、萊菔硫烷、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮(ADT)、5_氨基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫代_5H_[1，2] 二硫雜環(huán)戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花姜酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸芐酯、異硫氰酸烷基亞磺?；榛?，例如異硫氰酸6-甲基亞磺?；乎ヒ约吧鲜鎏峒暗幕钚詣┑耐榛屯轷；?、烷基醚、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和鹽；和任選的一種或多種賦形劑。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥物組合物，其中PPARy激動(dòng)劑選自吡格列酮和羅格列酮。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥物組合物，其包含約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約22.5mg或約25mg的吡格列酮。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥物組合物，其包含約0.7mg、約lmg、約1.3mg、約2mg、約2.7mg、約3mg、約3.5mg、約4或約5mg的羅格列酮。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥物組合物，其中Nrf2激活劑是富馬酸酯，其選自富馬酸二烷基酷和富馬酸一烷基酷。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥物組合物，其中Nrf2激活劑是富馬酸二甲酯。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥物組合物，其包含約240mg的富馬酸二甲酯。
19.固體口服劑型，其包含上述權(quán)利要求的藥物組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求12、13、14、15、16、17或18的藥物組合物，其用于治療自身免疫障礙和/或炎性障礙。
21.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的藥物組合物，其中自身免疫障礙和/或炎性障礙選自銀屑病、硬皮病、慢性腎疾病(CKD)、神經(jīng)變性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺障礙(C0PD)、纖維化、炎性關(guān)節(jié)炎疾病和炎性腸病(IBD)。
22.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的藥物組合物，其中自身免疫障礙和/或炎性障礙是神經(jīng)變性疾病，其選自多發(fā)性硬 化、臨床孤立綜合征(CIS)、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、癡呆、亨廷頓病和帕金森病。
23.根據(jù)權(quán)利要求12、13、14、15、16、17或18的藥物組合物，其用于減輕患者炎癥。
24.根據(jù)上述權(quán)利要求應(yīng)用的藥物組合物，其中所述炎癥是慢性炎癥。
25.成套藥盒，其包含:a)PPARy激動(dòng)劑，其選自格列酮；和b)Nrf2激活劑，其選自富馬酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1,9(11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2_氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯_28_酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1[2-氰基-3，12-二氧代齊墩果-1，9 (11) - 二烯-28-?；鵠咪唑(0^0-1111)、2-氰基4-甲基-3，12-二氧代齊墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDD0-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b，8，8-三甲基 _3, 7- _-氧代 _3, 4b, 7, 8, 8a, 9, 10, 10a-八氫菲 ~2, 6- 二臆](TBE-31)、2-氛基 _3, 12- _.氧代齊墩果-1，9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3_叔丁基-4-羥基苯甲醚、2-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氫醌(tBHQ)、3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2，6- 二-叔丁基-4-亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、沒(méi)食子酸酯、姜黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、萊菔硫烷、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮(ADT)、5_氨基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫代_5H_[1，2] 二硫雜環(huán)戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花姜酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸芐酯、異硫氰酸烷基亞磺?；榛?，例如異硫氰酸6-甲基亞磺?；乎ヒ约吧鲜鎏峒暗幕钚詣┑耐榛屯轷；ァ⑼榛?、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和鹽；和任選的c)給藥方案說(shuō)明書。
26.根據(jù)上述權(quán)利要求的成套藥盒，其中PPARy激動(dòng)劑選自吡格列酮和羅格列酮。
27.根據(jù)上述權(quán)利要求的成套藥盒，其中Nrf2激活劑是富馬酸酯，其選自富馬酸二烷基酷和富馬酸一烷基酷。
28. 根據(jù)上述權(quán)利要求的成套藥盒，其中Nrf2激活劑是富馬酸二甲酯。
【文檔編號(hào)】A61K31/385GK103998035SQ201280062704
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月19日
【發(fā)明者】B·C·卡爾斯 申請(qǐng)人:阿雷斯貿(mào)易股份有限公司