作為激酶抑制劑的氨基喹唑啉的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開具有下式(式(I))的化合物，其中R1、R2、R3和Z在本說明書中定義；并且涉及其制備與使用方法。
【專利說明】作為激酶抑制劑的氨基喹唑啉
[0001]發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及抑制RIP2激酶的喹唑啉胺及其制備和使用方法。具體地，本發(fā)明涉及作為RIP2激酶抑制劑的取代的喹唑啉胺。
【背景技術(shù)】
[0003]受體相互作用蛋白-2 (RIP2)激酶，也被稱為CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2，是參與先天性免疫信號傳導(dǎo)的TKL家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通過中間(頂)區(qū)域連接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域(CARD)組成((1998) J.Biol.Chem.273，12296-12300 ； (1998)Current Biology8,885-889 ;和(1998)J.Biol.Chem.273,16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介導(dǎo)與其它含CARD的蛋白(例如NODl和N0D2)間的相互作用((2000) J.Biol.Chem.275,27823-27831 和(2001) EMBO reports2, 736-742) ? NODl和N0D2為細(xì)胞質(zhì)受體，其在先天性免疫監(jiān)視中起到重要作用。它們識別出革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌病原體并分別通過特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸(即DAP)和胞壁酰二肽(MDP)激活((2007) J Immunol 178, 2380-2386) ?
[0004]激活后，RIP2激酶結(jié)合NODl或N0D2，并且似乎主要地起到分子支架的功能，來將參與NF-κ B和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶(TAK1，IKK α / β / y )連接在一起((2006) Nature Reviews Immunology6,9-20)。RIP2 激酶經(jīng)歷了賴氨酸-209 上的 K63-連接的多泛素化，其促進了 TAKl的募集((2008)EMB0 Journal27，373-383)。這個翻譯后修飾是信號傳導(dǎo)所必需的，因為該殘基突變阻止N0D1/2介導(dǎo)的NF-kB的激活。RIP2激酶還在絲氨酸-176和其它可能的 殘基上發(fā)生自磷酸化作用((2006) Cellular Signallingl8,2223-2229)。使用激酶失活突變體(K47A)和非選擇性小分子抑制劑的研究已經(jīng)證明了RIP2激酶的活性對調(diào)節(jié)RIP2激酶表達和信號傳導(dǎo)的穩(wěn)定性是重要的((2007)BiochemJ404,179-190 和(2009)J.Biol.Chem.284，19183-19188)。
[0005]RIP2-依賴性信號傳導(dǎo)的失調(diào)與自身炎癥性疾病相關(guān)聯(lián)。在N0D2的NACHT-域中的功能增強突變引起B(yǎng)lau綜合征、早發(fā)性結(jié)節(jié)病、特征在于葡萄膜炎的兒科肉芽腫病、皮炎和關(guān)節(jié)炎((2001)Nature Genetics29,19-20 ； (2005) Journal of Rheumatology32,373-375 ； (2005)Current Rheumatology Reports7,427-433 ； (2005)Bloodl05,1195-1197 ；(2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747 ； (2006)American Journalof 0phthalmologyl42,1089-1092 ； (2006)Arthritis&Rheumatism54,3337-3344 ； (2009)Arthritis&Rheumatism60,1797-1803 ；和(2010)Rheumatology49,194-196)。在 N0D2的LRR-域中的突變與節(jié)段性回腸炎(Crohn’ s Disease)的易感性密切相關(guān)((2002)Am.J.Hum.Genet.70,845-857 ； (2004)European Journal of Human Geneticsl2,206-212 ;(2008) Mucosal Immunology (2008) I (Suppl I), S5-S9.1, S5-S9 ； (2008) InflammatoryBowel Diseasesl4,295-302 ； (2008)Experimental Dermatologyl7,1057-1058 ； (2008)British Medical Bulletin87,17-30 ； (2009)Inflammatory Bowel Diseasesl5，1145-1154和(2009)Microbes and Infectionll，912-918)。NODl 中的突變已與哮喘((2005)Hum.Mol.Genet.14，935-941)、早發(fā)性和腸外炎性腸病((2005) Hum.Mol.Genet.14,1245-1250)相關(guān)。遺傳和功能研究也已經(jīng)指出RIP2-依賴性信號傳導(dǎo)在多種其它肉芽腫病，例如結(jié)節(jié)病((2009)Journal of Clinical Immunology29,78-89和(2006) Sarcoidosis Vasculitisand Diffuse Lung Diseases23,23-29)和韋格納肉芽腫((2009)Diagnostic Pathology4,23)中的作用。
[0006]RIP2激酶活性的強效性、選擇性小分子抑制劑將阻斷RIP2-依賴的促炎性信號傳導(dǎo)，從而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失調(diào)的自身炎癥性疾病中提供治療益處。
[0007]發(fā)明概述
[0008]本發(fā)明涉及式⑴的喹唑啉胺化合物:
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中: R1 為 H、-SO2 (C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基； R2 為-SRa、-S0Ra 或-SO2Ra，其中 Ra 為(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中: 所述(C1-C6)烷基任選被一或二個各自獨立地選自氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H> -CO2 (C1-C4)烷基、-SO2 (C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基、9-10元雜芳基、4-7元雜環(huán)烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基團取代，其中所述(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元雜芳基、9-10元雜芳基或4-7元雜環(huán)烷基任選被1-3個各自獨立地選自鹵素、-CF3、羥基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基 _、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團取代， 所述(C3-C7)環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)烷基任選被1-3個各自獨立地選自鹵素、-CF3j5基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基_、羥基(C1-C4)烷基_、氧代和(C1-C4)烷氧基的基團取代，和所述芳基或雜芳基任選被1-3個各自獨立地選自鹵素、-CF3、羥基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基團取代； R3為H、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基_、鹵代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、鹵代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基_、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、鹵代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷基_、羥基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-、羧基_ (C1-C6)燒氧基-、(C1-C4)烷氧基擬基(C1-C6)烷氧基-、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)環(huán)烷氧基_、4_6兀-雜環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6兀-雜環(huán)烷氧基-， 其中所述鹵代(C1-C4)烷基-、鹵代(C1-C4)烷氧基-、鹵代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)燒基-或鹵代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-基團含有2或3個鹵原子；和其中所述(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基_或(C3-C6)環(huán)烷氧基-的(C3-C6)環(huán)烷基部分任選被選自氰基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基團取代；其中所述4-6元-雜環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-雜環(huán)烷氧基-的4-6元-雜環(huán)烷基部分任選被選自氰基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基團取代； Z為被R4、R5、R6和R7取代的苯基或芳基(C1-C4)烷基_，其中: R4為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任選被1-3個各自獨立地選自鹵素、_CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和 R5> R6和R7各自獨立地選自`H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或 Z為被R8、R9和Rki取代的苯基或吡啶基，其中: R8和R9位于相鄰的原子上且與其連接的原子一起形成5-元雜環(huán)基團，該5-元雜環(huán)基團含有1、2或3個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，該5-元雜環(huán)基團被R11取代； 其中Rki或R11中的一個為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任選被1-3個各自獨立地選自鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和 Rltl或Rn中的另一個為H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C「C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或 Z為下式的吡唑基:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1為H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的化合物或其鹽，其中R2為-S02Ra。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其鹽，其中Ra為任選取代的(C1-C6)烷基或5-6-元雜環(huán)烷基基團，其中: 所述(C1-C6)烷基任選被選自羥基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-、5-6-元雜環(huán)烷基(任選被(C1-C4)烷基取代)和C3-C6環(huán)烷基(任選被(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代)的取代基取代，和 所述5-6元雜環(huán)烷基任選被I或2個各自獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基和羥基(C1-C4)烷基-的基團取代； 其中任一所述5-6元雜環(huán)烷基含有I個選自N、O和S的雜原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的`化合物或其鹽，其中Ra為任選被選自羥基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代的(C1-C6)烷基基團或Ra為任選被I或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代的5-6-元雜環(huán)烷基基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其鹽，其中Ra為未被取代的(C1-C5)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其鹽，其中RaS-CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3) 3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其鹽，其中Ra為-CH2CH20H、-C(CH3)2CH2CH2OH或四氫-2H-吡喃-4-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中Rb為被羥基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-取代的(C1-C4)烷基、任選被(C1-C4)烷基取代的4-6-元雜環(huán)烷基或任選被(C1-C4)烷基取代的5-6-元雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中Rb為-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH20CH3、-CH2C (CH3) 20H、-CH2CH (CH3) OH、-CH2CH2N (CH3) 2、氧雜環(huán)丁 -3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、-CH2-四氫-2H-吡喃-4-基或-CH2CH2-1H-四唑-5-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、3、10或11中任一項的化合物或其鹽，其中Re為H或CH3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中Rb和Re與其連接的氮原子一起形成5-6-元雜環(huán)烷基，該5-6-元雜環(huán)烷基任選含有I個選自N和O的另外的雜原子，且任選被羥基、(C1-C4)烷基、羧基或(C1-C4)烷基羰基-基團取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中Rb和Re與其連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基、4-甲基羰基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、3-羥基-吡咯烷-1-基或2-(羧基)-1-批咯燒-1-基基團。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其鹽，其中R3為H、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、鹵代(C1-C4)烷基_、(C1-C4)烷氧基-、鹵代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基-、5_6_兀雜環(huán)烷基-氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羧基_ (C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基擬基(C1-C6)烷氧基-、輕基(C1-C6)烷基-或羥基(C2-C6)烷氧基-。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其鹽，其中R3為H。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其鹽，其中R3為鹵素、羥基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基_、鹵代(C1-C2)烷基_、羥基(C2-C3)烯基-、(C1-C4)烷氧基_、(C2-C3)烯基-氧基_、鹵代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷氧基-、5_6_兀雜環(huán)烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基_、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基_、(C1-C3)烷基-硫S-(C2-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷基-橫酸基_(C2-C4)烷氧基-、羧基_(C1-C4)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C3)烷氧基擬基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基擬基(C2-C4)烯基-氧基_、氨基擬基(C1-C4)烷氧基-、氨基擬基(C2-C4)烯基-氧基-、羥基(C2-C4)燒氧基_或羥基(C2-C4)烯基-氧基-。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其鹽，其中R3為鹵素、羥基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、鹵代(C1-C2)烷基_、(C1-C4)烷氧基-、鹵代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷氧基-、5_6_兀雜環(huán)烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、羧基_ (C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基擬基(C1-C4)烷氧基_或輕基(C2-C4)烷氧基-。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其鹽，其中R3為氯、_CH2CH3、-CH=CH2,-CH=CHCH2OH, - OCH=CH2、_ 0CH=CH_C02H、-OCH=CH-CO2CH3、-0CH=CH-C0NH2、-OH、-OCH3、_0CF2H、-OCH (CH3) 2、-OCH2CH3' -OCH2CF3' -OCH2CH2CH3' -OCH2CH2Cl、-OCH2CH2Br, -OCH2CH2SCH3, -OCH2CH2SO2CH3'-OCH2 CH2SO2CH (CH3) 2、-OCH2CH2OH'-OCH2CH2CH2OH'-OCH2CH2OCH3'-OC (CH3) 2CH20H、_0CH (CH3)CH2OH, -OCH (CH3) CO2CH3> -OCH2CH (CH3) OH、-OC (CH3) 2C02CH2CH3、-OCH2CO2H, -OCH2CONH2、-OCH2-環(huán)己基或-0-四氫-2H-吡喃-4-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為被I或2個各自獨立地選自羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為2-甲基-5-羥基-苯基、2-氣_4_氣-苯基、3_甲氧基_4_氣-苯基或3_羥基-4-氣-苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為被R8、R9和Rltl取代的苯基或吡啶基，其中: R8和R9位于相鄰的碳原子上且與其連接的原子一起形成5-元環(huán)，該5-元環(huán)含有1、2或3個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，該5-元環(huán)被R11取代； 其中Rki或R11中的一個為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任選被1-3個各自獨立地選自鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和 Rltl或Rn中的另一個為H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C「C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或Z為下式的吡唑基:
23.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為苯并噻唑基，其任選被1-3個獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為苯并[d]噻唑-5-基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為吡唑基，R12為H或甲基，R13為甲基或三氟甲基，且R14為H或甲基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為吡唑基，R12和R13各自為甲基，且R14為H。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為任選取代的吲唑基或吡唑并[3，4-b]吡啶基，各自任選被羥基、氯、氟、-CF3、氰基、羥甲基-、甲基、甲氧基或氨基羰基取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其鹽，其中Z為5-氟-1H-吲唑-3-基、IH-吲唑-6-基或3-甲基-1H-吲唑-6-基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中所述鹽為所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
30.實施例1-80中任一個的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.化合物，其為: N-1, 3-苯并噻唑-5-基_6-[(1，1- 二甲基乙基)磺?；鵠-4-喹唑啉胺， N-1, 3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-4-喹唑啉胺， N- (6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，或 2- ((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺?；?喹唑啉-7-基)氧基)乙醇， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
33.一種治療通過抑制RIP2激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包括向有需要的人給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.用于治療通過抑制RIP2激酶介導(dǎo)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療通過抑制RIP2激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
36.根據(jù)權(quán)利要求33-35的方法、化合物或用途，其中所述通過抑制RIP2激酶介導(dǎo)的疾病選自葡萄膜炎、白介素-1轉(zhuǎn)換酶相關(guān)的發(fā)熱綜合征、皮炎、急性肺損傷、2型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、早發(fā)性和腸外炎性腸病、預(yù)防在實體器官移植中的缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、結(jié)節(jié)病、Blau綜合征/早發(fā)性結(jié)節(jié)病 、韋格納肉芽腫病和間質(zhì)性肺疾病。
【文檔編號】A61K31/535GK103874495SQ201280050811
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月18日
【發(fā)明者】M.J.伯利, L.N.卡西拉斯, A.K.查恩利, M.P.德馬蒂諾, X.董, P.M.埃達姆, P.A.黑爾, 小羅伯特.W.馬奎斯, J.M.拉曼朱魯, J.J.羅馬諾, 小羅伯特.R.辛豪斯, A.L.沙, G.王 申請人:葛蘭素史密斯克萊知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展有限公司