口腔用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種以單獨(dú)成分或2個(gè)以上成分組合的口腔用組合物，能發(fā)揮牙本質(zhì)齲病的抑制、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善、色斑形成抑制或除去等功能。本發(fā)明提供一種口腔用組合物，其含有（A）成分：從由γ-內(nèi)酰胺骨架、δ-內(nèi)酰胺骨架和ε-內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的具有內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的化合物和/或其鹽。
【專利說明】口腔用組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種口腔用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]口腔內(nèi)的牙齦隨著牙周病或生物體的高齡化而容易萎縮。如果牙齦萎縮，原本沒有暴露的牙根(牙根部)就會暴露。牙根，在牙本質(zhì)沒有被牙釉質(zhì)覆蓋的狀態(tài)下存在。由于牙本質(zhì)在具有無數(shù)的小管結(jié)構(gòu)的同時(shí)，還較多地含有以膠原蛋白為主的有機(jī)質(zhì)層，因此其礦物質(zhì)密度較低，為50%左右，與礦物質(zhì)密度為97%左右的牙釉質(zhì)相比，在物理上、化學(xué)上都脆弱。因此，如果由于牙齦萎縮而導(dǎo)致牙根部暴露于口腔內(nèi)，則容易發(fā)生齲病(牙本質(zhì)齲病)。像這樣的以牙根部暴露作為開始的牙根的牙本質(zhì)齲病被稱作根面齲病。
[0003]牙本質(zhì)齲病(根面齲病)的發(fā)病機(jī)理如下:首先,暴露于口腔內(nèi)的牙本質(zhì)表面附著牙菌斑，通過牙菌斑中的細(xì)菌發(fā)生糖的代謝，產(chǎn)生出酸。由此酸導(dǎo)致牙本質(zhì)的礦物質(zhì)成分溶出(脫礦(日語:脫灰))，有機(jī)質(zhì)(膠原蛋白)層暴露。進(jìn)一步膠原蛋白層在物理上?化學(xué)上被破壞，牙的根在本質(zhì)上發(fā)生缺損。
[0004]一直以來，作為牙本質(zhì)齲病的預(yù)防方法，提出了幾個(gè)抑制脫礦的技術(shù)和促進(jìn)再礦化的技術(shù)(參照專利文獻(xiàn)I~4)。
[0005]專利文獻(xiàn)I中，記載了使用口腔用組合物抑制牙本質(zhì)的礦物質(zhì)溶出，所述口腔用組合物具有水解蠶絲(日語:加水分解 )和一次粒子的平均粒徑在0.04~0.5 μ m范圍內(nèi)的輕質(zhì)碳酸鈣的成分。
[0006]專利文獻(xiàn)2中，記載了使用牙質(zhì)再礦化促進(jìn)劑以促進(jìn)再礦化，所述牙質(zhì)再礦化促進(jìn)劑具有(a)具有羥基的單體、(b)相對于(a)成分的混合量為5~200重量％的具有含磷原子的酸性基團(tuán)的單體。
[0007]專利文獻(xiàn)3中，記載了使用口腔用組合物，預(yù)防牙質(zhì)齲病、特別是根面齲病，所述口腔用組合物具有(A)鋅化合物、(B)從醛系化合物、酚系化合物和茶提取的多酚化合物組成的組中選擇的至少一種。
[0008]專利文獻(xiàn)4中，公開了使用由黃烷酮類和/或其苷(日語:配糖體)構(gòu)成的牙根面齲病預(yù)防劑，抑制膠原蛋白分解和脫礦。
[0009]此外，指出了在牙本質(zhì)齲病(根面齲病)中，膠原蛋白層即使暴露，其成為再礦化的立足處，消耗唾液中的鈣離子和磷酸離子，有在暴露的膠原蛋白層中沉積結(jié)晶的可能性。從而，可以說在牙本質(zhì)齲病的預(yù)防中，抑制此暴露的膠原蛋白層的分解是必須的。
[0010]作為一直以來的齲病預(yù)防技術(shù)，公開有以氟化物為中心，與鈣等金屬離子的并用技術(shù)(專利文獻(xiàn)5~7)等的氟化物緩釋?滯留技術(shù)。雖然這些對牙釉質(zhì)齲病有可能發(fā)揮一定的效果，但是發(fā)生牙本質(zhì)齲病(根面齲病)時(shí)，氟化物不能充分地保護(hù)暴露的膠原蛋白層，導(dǎo)致膠原蛋白分解。
[0011]另一方面，作為覆蓋技術(shù)，雖然公開有利用磷酸酯或聚合物的牙面涂層技術(shù)(專利文獻(xiàn)8和9)、利用鋁、氟化物和鈣的牙質(zhì)保護(hù)技術(shù) (專利文獻(xiàn)10)等，但對暴露的膠原蛋白層的覆蓋效果不充分。
[0012]多酚可以覆蓋暴露的膠原蛋白層。多酚具有使膠原酶酶活性降低的功能，其結(jié)果，作為期待有暴露的膠原蛋白層的分解抑制效果的物質(zhì)而被知曉。例如，公開有混合茶多酚.氟化物.鋁鹽的牙質(zhì)的耐酸性增強(qiáng)技術(shù)(專利文獻(xiàn)11)，以及，利用龍眼核提取物和氟化物與糖醇的組合(專利文獻(xiàn)12)或利用橙皮苷(專利文獻(xiàn)13)的根面耐酸性付與技術(shù)。然而，多酚有因氧化、PH變化、復(fù)合體的形成等容易產(chǎn)生變色和渾濁的缺點(diǎn)，所以在潔牙劑、漱口劑等劑型中難于保持穩(wěn)定性。另外多酚在制成制劑保存后的有效性降低，對應(yīng)用制劑后的暴露的膠原蛋白層有多余著色的難題。因此，期望著開發(fā)制成制劑保存后也能抑制牙本質(zhì)暴露的膠原蛋白的分解，防止對暴露的膠原蛋白層的著色，而且，作為制劑時(shí)顯示制劑高穩(wěn)定性的有效成分。
[0013][牙本質(zhì)感覺過敏癥]
[0014]如果像上述的牙根部暴露使牙本質(zhì)暴露時(shí)，則通過對此牙本質(zhì)給予溫度上、化學(xué)上、機(jī)械上的外來刺激，會產(chǎn)生已知作為牙本質(zhì)感覺過敏癥的一過性的非常使人不愉快的疼痛。
[0015]牙本質(zhì)感覺過敏癥的原因認(rèn)為是神經(jīng)通過牙本質(zhì)小管被刺激所致。
[0016]作為利用潔牙劑等口腔衛(wèi)生制品的牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制和改善(緩和)策略，可列舉:通過乳酸鋁等封閉牙本質(zhì)小管的方法、通過硝酸鉀等使神經(jīng)麻痹從而使疼痛減輕的方法等。
[0017]乳酸鋁已知具有堵塞牙本質(zhì)小管的開口部，并改善牙本質(zhì)感覺過敏癥的作用(專利文獻(xiàn)14)。但是得到乳酸鋁的效果需要一定的時(shí)間，有缺乏即效`性的缺點(diǎn)。乳酸鋁也發(fā)現(xiàn)有特有的澀味和金屬味的問題。
[0018]另一方面，雖然硝酸鉀作為神經(jīng)麻痹成分被經(jīng)常采用(專利文獻(xiàn)15)，但是盡管有即效性，其效果也不易持續(xù)。換言之，硝酸鉀的效果是有限的。硝酸鉀苦味強(qiáng)，使用時(shí)有時(shí)伴有不愉快感。
[0019][色斑的去除]
[0020]齒的著色斑點(diǎn)被稱為色斑或色斑膜，認(rèn)為是在唾液蛋白吸附到牙面形成的薄膜上，來自于飲料食品的多酚(鞣酸、綠原酸等)、金屬離子、煙焦油等沉積并著色后的物質(zhì)。其中，最頻繁被觀察到的色斑稱為褐色斑，認(rèn)為與鞣酸、綠原酸等飲料食品中的多酚化合物相關(guān)。
[0021]以往，附著在牙面上的色斑的去除，主要利用通過向潔牙劑等口腔用組合物中混合的研磨劑的機(jī)械作用的技術(shù)。另一方面，有提出混合焦磷酸鹽的潔牙組合物(專利文獻(xiàn)16)、混合磺基琥珀酸系表面活性劑的色斑形成阻礙用口腔用組合物(專利文獻(xiàn)17)等利用化學(xué)作用的色斑的去除技術(shù)，進(jìn)一步含有木瓜蛋白酶的牙膏(專利文獻(xiàn)18)、含有(A)溶菌酶和/或(B)脂肪酶、葡聚糖酶、葡糖苷酶、1，3-葡聚糖酶和變聚糖酶中的一種以上的酶的色斑去除用口腔用組合物(專利文獻(xiàn)19)等利用酶作用的色斑的去除技術(shù)。
[0022]在另一方面，提出了抑制牙齒色斑形成的技術(shù)。例如，提出了含有聚磷酸或其鹽和?；；撬猁}使顯示規(guī)定PH的液體口腔用組合物(專利文獻(xiàn)20)、含有(A)聚磷酸或其鹽和(B)特定的二糖類與(C)蘋果酸、酒石酸及其鹽的液體口腔用組合物(專利文獻(xiàn)21)具有牙齒著色防止效果。[0023]然而，如果通過研磨劑的機(jī)械作用想要除去色斑，則有因過度的刷牙使牙齒損傷、在牙刷的刷毛端不能到達(dá)的部位有色斑殘留等的擔(dān)心。
[0024]另一方面，利用化學(xué)作用的色斑的去除，有來自于除去成分的味道差和使用感低下的難題。利用酶作用的色斑的去除，使用木瓜蛋白酶的情況下，則有木瓜蛋白酶可能作用于口腔內(nèi)的軟組織的問題點(diǎn)。使用其他酶的情況下，則也有色斑的成分不一定適合酶的分解基質(zhì)等問題點(diǎn)。
[0025]上述的色斑形成抑制技術(shù)，任一個(gè)都因?yàn)楹腥哿姿徕c等聚磷酸，從而未能克服縮合磷酸鹽特有的味道和對口腔粘膜的不適應(yīng)感的問題，因此不能說是充分的技術(shù)。
[0026]上述在以往的技術(shù)中，還未發(fā)現(xiàn)能充分發(fā)揮色斑形成抑制效果和色斑去除效果，進(jìn)一步發(fā)揮光澤效果，并且制劑使用感也優(yōu)異的技術(shù)。
[0027]如上述，探討了利用以往的各種方法對牙本質(zhì)齲病(根面齲病)的抑制、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制和改善、以及色斑的抑制和除去。因此，現(xiàn)狀為期待著能提供可作為新手段的牙本質(zhì)齲病(根面齲病)和牙本質(zhì)感覺過敏癥的適當(dāng)?shù)囊种萍案纳?、色斑的抑制及除去的手段。尤其，由于伴隨著人口高齡化，牙本質(zhì)齲病(根面齲病)和牙本質(zhì)感覺過敏癥依然有增加傾向，因此，這些抑制和改善是當(dāng)務(wù)之急。
[0028]一直以來，吡咯烷酮羧酸和/或其鹽，作為適用于皮膚、頭皮、頭發(fā)、指甲和/或粘膜，進(jìn)行美容處理的凝膠化局部用組合物的成分而被知道(專利文獻(xiàn)22)。但作為口腔用組合物的成分用途還不被知道。
[0029]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [0030]專利文獻(xiàn)
[0031]專利文獻(xiàn)1:日本專利特開2007-176862號公報(bào)
[0032]專利文獻(xiàn)2:日本專利特開2006-8596號公報(bào)
[0033]專利文獻(xiàn)3:日本專利特開平11-228368號公報(bào)
[0034]專利文獻(xiàn)4:日本專利特開2009-256341號公報(bào)
[0035]專利文獻(xiàn)5:日本專利特表平10-511104號公報(bào)
[0036]專利文獻(xiàn)6:日本專利特開平11-106322號公報(bào)
[0037]專利文獻(xiàn)7:日本專利特開2005-112841號公報(bào)
[0038]專利文獻(xiàn)8:日本專利特開平5-320032號公報(bào)
[0039]專利文獻(xiàn)9:日本專利特開2005-200345號公報(bào)
[0040]專利文獻(xiàn)10:日本專利特開平5-155746號公報(bào)
[0041]專利文獻(xiàn)11:日本專利特開平6-298632號公報(bào)
[0042]專利文獻(xiàn)12:日本專利特開2011-168510號公報(bào)
[0043]專利文獻(xiàn)13:日本專利特開2009-256341號公報(bào)
[0044]專利文獻(xiàn)14:日本專利特開2010-222325號公報(bào)
[0045]專利文獻(xiàn)15:日本專利特開平08-175943號公報(bào)
[0046]專利文獻(xiàn)16:日本專利特開平10-182389號公報(bào)
[0047]專利文獻(xiàn)17:日本專利特開平10-17443號公報(bào)
[0048]專利文獻(xiàn)18:日本專利特表平1-503142號公報(bào)
[0049]專利文獻(xiàn)19:日本專利特開2001-181163號公報(bào)[0050]專利文獻(xiàn)20:日本專利特開2009-051734號公報(bào)
[0051]專利文獻(xiàn)21:日本專利特開2005-343794號公報(bào)
[0052]專利文獻(xiàn)22:日本專利特開平9-202708號公報(bào)
【發(fā)明內(nèi)容】
[0053]發(fā)明要解決的問題
[0054]本發(fā)明的目的是提供一種能發(fā)揮牙本質(zhì)齲病的抑制、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善、色斑形成的抑制或除去等各功能的制劑或者口腔用組合物。具體而言，本發(fā)明的目的可列舉如下4個(gè)。
[0055]本發(fā)明的第I目的是提供具有牙本質(zhì)齲病抑制效果、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善效果、色斑的抑制或去除效果的口腔用組合物。
[0056]本發(fā)明的第2目的是提供顯著抑制暴露的膠原蛋白層的分解和著色，而且制成制劑時(shí)，顯示高制劑穩(wěn)定性的口腔用組合物。
[0057]本發(fā)明的第3目的是提供顯著減輕因感覺過敏的疼痛，同時(shí)具有良好的使用感(味道)的口腔用組合物。例如，提供可以早期封閉牙本質(zhì)小管的開口部(牙本質(zhì)小管早期封閉效果)，能減輕患者感到的疼痛(疼痛減輕效果)，使用后沒有或基本沒有出現(xiàn)澀味、金屬味、異味等(良好的使用感(味道))的口腔用組合物。
[0058]本發(fā)明的第4 目的是提供都同時(shí)充分具有色斑去除效果和色斑形成抑制效果兩者的，進(jìn)一步地發(fā)揮光澤效果，制劑使用感也優(yōu)異的，對牙齒美白有用的口腔用組合物。
[0059]本發(fā)明的第5目的是提供可以抑制膠原蛋白著色的口腔用組合物。
[0060]解決問題的手段
[0061]本發(fā)明提供以下〔I〕~〔24〕。
[0062]〔I〕一種口腔用組合物，其中，含有(A)成分:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0063]〔2〕如上述〔I〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0064]〔3〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分的含量是0.3~10質(zhì)量％。
[0065]〔 4〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(1-B )成分:氟化合物。
[0066]〔5〕如上述〔4〕所述的口腔用組合物，其中，(B)成分是從氟化鈉和單氟磷酸鈉中選擇的至少一種。
[0067]〔6〕如上述〔4〕或〔5〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分相對于口腔用組合物中氟量的質(zhì)量比是I~250。
[0068]〔7〕如上述〔4〕~〔6〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(1-C)成分:含有1.0~6.0質(zhì)量％含硫氣基酸殘基的蛋白質(zhì)。
[0069]〔8〕如上述〔5〕所述的口腔用組合物，其中，(1-C)成分是酪蛋白。
[0070]〔9〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(2-Β)成分:從由龍眼核提取物、原花色素(日語:7° 口 7* >卜；7* 二 >)、兒茶素和橙皮苷組成的組中選擇的一種以上的多酚化合物。[0071]〔10〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(3-B)成分:乳酸招。
[0072]〔11〕如上述〔10〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(3-C)成分:單氟磷酸鹽。
[0073]〔12〕如〔10〕或〔11〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(3-D)成分:水溶性無機(jī)鉀鹽。
[0074]〔13〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(4-B)成分:水溶性無機(jī)鉀鹽。
[0075]〔14〕如上述〔13〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(4-C)成分:水溶性氟化合物。
[0076]〔15〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(5-B)成分:陽離子纖維素。
[0077]〔16〕如上述〔15〕所述的口腔用組合物，其中，(5-B)成分是羥乙基纖維素二甲基
二烯丙基氯化銨。
[0078]〔17〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(6-B)成分:多酚化合物。
[0079]〔18〕一種膠原蛋白著色抑制劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。`
[0080]〔19〕一種膠原蛋白分解抑制劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0081]〔20〕一種牙本質(zhì)小管封閉劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有
Y-內(nèi)酰胺骨架、S -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0082]〔21〕一種牙本質(zhì)感覺過敏癥抑制或改善劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0083]〔22〕一種色斑去除劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0084]〔23〕如上述〔18〕~〔22〕任一項(xiàng)所述的制劑，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0085]〔24〕如上述〔I〕、〔2〕及〔9〕~〔14〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物,是牙本質(zhì)感覺過敏者用的。
[0086][口腔用組合物]
[0087]本發(fā)明人為了獲得與以往的口腔用組合物相比，在膠原蛋白分解的抑制、膠原蛋白著色的抑制、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善、色斑的去除效果上優(yōu)異的口腔用組合物，進(jìn)行了反復(fù)的認(rèn)真研究。其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了含有以吡咯烷酮羧酸和/或其鹽為代表的“具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S-內(nèi)酰胺骨架或ε-內(nèi)酰胺骨架中任一個(gè)的內(nèi)酰胺骨架，且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物”的口腔用組合物，在膠原蛋白分解的抑制、膠原蛋白著色的抑制、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善、色斑的去除效果上能得到優(yōu)異的效果。
[0088]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物〔0-1〕~〔0-4〕。
[0089]〔0-1〕一種口腔用組合物，其含有(A)成分:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0090]〔0-2〕如〔0-1〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0091]〔0-3〕如上述〔0-1〕或〔0-2〕所述的口腔用組合物，其(A)成分的含量是0.3~10
質(zhì)量％。
[0092]〔0-4〕如上述〔0-1〕~〔0-3〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，是牙本質(zhì)感覺過敏者用的。
[0093][口腔用組合物(I)]
[0094]本發(fā)明人為了獲得與以往的口腔用組合物相比，在牙本質(zhì)齲病預(yù)防效果上優(yōu)異的口腔用組合物，進(jìn)行了反復(fù)的認(rèn)真研究。在此研究中，制備了同時(shí)以吡咯烷酮羧酸和/或其鹽為代表的“具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S-內(nèi)酰胺骨架或ε-內(nèi)酰胺骨架中任一個(gè)的內(nèi)酰胺骨架，且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物”，和氟化合物作為成分使用的口腔用組合物。將此口腔用組合物用于頻病樣品，關(guān)于其牙本質(zhì)頻病抑制效果，運(yùn)用TransverseMicroradiography (以下，略寫為TMR法)進(jìn)行評價(jià)。
[0095]TMR法是指使用牙薄片橫截面的顯微放射照片(日語々口 9 7才夕''9 7)，獲得根據(jù)基于鋁厚度的亮度等量換算`得到的牙齒礦物質(zhì)量的分析結(jié)果，從而對脫礦深度和礦物質(zhì)損失量進(jìn)行測量的技法，作為測定齲病程度的方法，是信頼性被公認(rèn)的方法。
[0096]運(yùn)用上述TMR法的牙本質(zhì)齲病抑制效果的評價(jià)法的評價(jià)的結(jié)果，終于發(fā)現(xiàn)同時(shí)以“具有Y -內(nèi)酰胺骨架、S -內(nèi)酰胺骨架和ε -內(nèi)酰胺骨架中任一個(gè)的內(nèi)酰胺骨架，且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物”和“氟化合物”作為成分具有的口腔用組合物(1)，顯示出發(fā)揮了優(yōu)于以往的口腔用組合物的牙本質(zhì)齲病抑制效果。
[0097]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物(I)。
[0098]〔1-1〕一種口腔用組合物，其特征在于含有(A)成分:具有從Y-內(nèi)酰胺骨架、δ-內(nèi)酰胺骨架或ε-內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物或其鹽，和(1-Β)成分:氟化合物。
[0099]〔 1-2〕如上述〔1-1〕所述的口腔用組合物，其特征在于(A)成分是吡咯烷酮羧酸和
/或其鹽。
[0100]〔1-3〕如上述〔1-1〕或〔1-2〕所述的口腔用組合物，其(ι-B)成分是從氟化鈉和單氟磷酸鈉中選擇的至少一種。
[0101]〔1-4〕如上述〔1-1〕~〔1-3〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，(A)成分相對于口腔用組合物中氟量的質(zhì)量比是I~250。
[0102]〔1-5〕如上述〔1-1〕~〔1-4〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，進(jìn)一步含有(1-C)成分:含有1.0~6.0質(zhì)量％含硫氣基酸殘基的蛋白質(zhì)。
[0103]〔1-6〕如上述〔1-5〕所述的口腔用組合物，其中，(1-C)成分是酪蛋白。
[0104][口腔用組合物(2)][0105]本發(fā)明人為了達(dá)到上述目的，進(jìn)行了反復(fù)的認(rèn)真研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)規(guī)定的多酚化合物和規(guī)定的內(nèi)酰胺化合物的組合，與各自單獨(dú)使用時(shí)相比能抑制暴露的膠原蛋白層的分解(牙本質(zhì)膠原蛋白分解抑制效果)，而且制成制劑保存后其效果也能持續(xù)(保存后的牙本質(zhì)膠原蛋白分解抑制效果)。也發(fā)現(xiàn)上述內(nèi)酰胺化合物能抑制因上述多酚化合物導(dǎo)致制成制劑保存后的制劑本身的變色，在保形性上也沒有問題(制劑穩(wěn)定性)，并且也能長時(shí)間抑制由于多酚對牙本質(zhì)的著色(保存后的牙本質(zhì)膠原蛋白著色的抑制效果)。從而完成了本發(fā)明。
[0106]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物(2 )。
[0107]〔2-1〕一種口腔用組合物，其含有(A)成分:具有從Y-內(nèi)酰胺骨架、δ-內(nèi)酰胺骨架和ε -內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物或其鹽，和(2-Β)成分:從龍眼核提取物、原花色素、兒茶素及橙皮苷組成的組中選擇的一種以上的多酚化合物。
[0108]〔2-2〕如上述〔2-1〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0109][口腔用組合物(3)]
[0110]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物(3 )。
[0111]〔3-1〕一種口腔用組合物，其含有(A)成分:具有從Y-內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架和ε -內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的化合物或其鹽，和(3-Β)成分:乳酸鋁。
[0112]〔3-2〕如上述〔3-1〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0113]〔3-3〕如上述〔3-1〕或〔3-2〕所述的口腔用組合物，進(jìn)一步含有(3_C)成分:單氟
磷酸鹽。
[0114]〔3-4〕如上述〔3-1〕~〔3-3〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，進(jìn)一步含有(3_D)成分:水溶性無機(jī)鉀鹽。
[0115]〔 3-5〕如上述〔3-1〕~〔3-4〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，是牙本質(zhì)感覺過敏者用的。
[0116][口腔用組合物(4)]
[0117]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了含有具有酸性基團(tuán)的特定的內(nèi)酰胺化合物或其鹽，和水溶性無機(jī)鉀鹽組合的口腔用組合物，在顯著減輕因感覺過敏導(dǎo)致的疼痛的同時(shí)，具有良好的使用感(味道)。
[0118]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物(4 )。
[0119]〔4-1〕一種口腔用組合物，其含有(A)成分:具有從Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架和ε -內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物或其鹽，和(4-Β)成分:水溶性無機(jī)鉀鹽。
[0120]〔4-2〕如上述〔4-1〕所述的口腔用組合物，其中，(A)成分是從吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶甲酸、3- (2-氧代-1-氮雜環(huán)庚烷基)丙酸和它們的鹽組成的組中選擇的一種以上的化合物。
[0121]〔4-3〕如上述〔4-1〕或〔4-2〕所述的口腔用組合物，進(jìn)一步含有(4_C)水溶性氟化合物。
[0122]〔 4-4〕如上述〔4-1〕~〔4-3〕任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，是牙本質(zhì)感覺過敏者用的。
[0123][口腔用組合物(5)]
[0124]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物(5 )。
[0125]〔5-1〕一種口腔用組合物，其含有(A)成分:具有從Y-內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架和ε -內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物或其鹽，和(5-Β)成分:陽離子纖維素。
[0126]〔5-2〕如上述〔5-1〕所述的口腔用組合物，其(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0127]〔5-3〕如上述〔5-1〕或〔5-2〕所述的口腔用組合物，其(5_Β)成分是羥乙基纖維素二甲基二烯丙基氯化銨。
[0128][口腔用組合物(6)]
[0129]本發(fā)明提供下述的口腔用組合物(6 )。
[0130]〔6-1〕一種口腔用組合物，其含有(A)成分:具有從Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物，和(6-Β)成分:多酚化合物。
[0131][制劑]
[0132]本發(fā)明提供下述的各種制劑。
[0133]〔7-1〕一種膠原蛋白著色抑制劑，其以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有
Y-內(nèi)酰胺骨架、S -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0134]〔7-2〕一種膠原蛋白分解抑制劑，其以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有
Y-內(nèi)酰胺骨架、S -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0135]〔7-3〕一種牙本質(zhì)小管封閉劑，其以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S-內(nèi)酰胺骨架或ε-內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0136]〔7-4〕一種牙本質(zhì)感覺過敏癥抑制或改善劑，其以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y -內(nèi)酰胺骨架、S -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0137]〔7-5〕一種色斑去除劑，其以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
[0138]〔7-6〕如上述〔7-1〕~〔7-5〕任一項(xiàng)所述的制劑，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
[0139]發(fā)明效果
[0140]根據(jù)本發(fā)明，可以提供對牙本質(zhì)齲病的抑制、牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善、色斑的形成的抑制或除去等有用的口腔用組合物和制劑。[0141]根據(jù)本發(fā)明，可以提供牙本質(zhì)齲病抑制效果優(yōu)異，制劑穩(wěn)定性也優(yōu)異的口腔用組合物(I)?？谇挥媒M合物(I)由被允許吸收到體內(nèi)的成分構(gòu)成。因此，口腔用組合物(I)可以以潔牙劑、漱口劑等醫(yī)藥部外品(醫(yī)薬部外品)，口香糖、糖果、壓片糖果(日語:錠菓)等的食品等簡便的形態(tài)，提供優(yōu)異的牙本質(zhì)齲病預(yù)防效果。
[0142]根據(jù)本發(fā)明，可以提供能顯著抑制暴露的膠原蛋白層的分解的口腔用組合物(2)。其效果也能在制成制劑保存后保持。口腔用組合物(2 )也能抑制起因于制成制劑保存后的多酚化合物的對暴露膠原蛋白的著色和制劑中的變色和渾濁。
[0143]根據(jù)本發(fā)明，可以提供在顯著減輕因感覺過敏導(dǎo)致的疼痛的同時(shí)，具有良好的使用感(味道)的口腔用組合物(3)和(4)。而且口腔用組合物(3)在牙本質(zhì)小管封閉效果上也優(yōu)異?？谇挥媒M合物(3 )和(4 )是牙本質(zhì)感覺過敏癥的抑制或改善(緩和)方面是有用的。
[0144]根據(jù)本發(fā)明，可以提供能發(fā)揮出色斑的去除效果、色斑形成的抑制效果、光澤效果和優(yōu)異的制劑使用感的口腔用組合物(5 )。
[0145]根據(jù)本發(fā)明，可以提供顯現(xiàn)出膠原蛋白著色的抑制效果的口腔用組合物(6)。
[0146]根據(jù)本發(fā)明，可以提供將(A)成分作為有效成分的膠原蛋白著色的抑制劑、膠原蛋白分解抑制劑、牙本質(zhì)小管封閉劑、感覺過敏癥抑制或改善劑和色斑去除劑。
【具體實(shí)施方式】
[0147]以下詳細(xì)說明本發(fā)明。在以下說明中，如果沒有特別說明時(shí)，“％”則表示“質(zhì)量％”。
[0148][(A)成分]
[0149]本發(fā)明中(A)成 分具有從Y -內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架和ε -內(nèi)酰胺骨架組成的組中選擇的一種以上的內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的化合物(以下稱為內(nèi)酰胺化合物)和/或其鹽。
[0150]內(nèi)酰胺化合物或其鹽，如果是具有上述特定的3種內(nèi)酰胺骨架的任一個(gè)、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物或其鹽的話，就沒有特別限定。分子中也可以具有兩種以上的內(nèi)酰胺骨架，也可以具有兩種以上的酸性基團(tuán)，也可以具有兩種以上的內(nèi)酰胺骨架及兩種以上的酸性基團(tuán)。適宜的一個(gè)實(shí)施方式中，內(nèi)酰胺骨架是Y-內(nèi)酰胺骨架。
[0151]作為內(nèi)酰胺化合物或其鹽具有的酸性基團(tuán)，例如，可例舉酚性羥基、羧基、及磺酸基等。其中，作為酸性基團(tuán)優(yōu)選為羧基。
[0152]作為具有Y-內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物，例如，可例舉吡咯烷酮羧酸、4- (3-羥基苯基)-4-氮雜三環(huán)基(5.2.1.0 (2，6))十二基-8-烯-3，5-二醇(日語:4 — (3 —匕卜''口今 7 工二卟)一4 - A z a - t r i eye I ο (5.2.1.0 (2，6))De c — 8 —工 3，5 —夕才 >)、2- (3，5_ 二氧代 _4_ 氮雜三環(huán)基(5.2.1.0 (2，6))十二基-8-烯-4-基)苯甲酸(日語:2 — (3,5 —夕才3— 4—Az a — t r i c y c I ο(5.2.1.0 (2,6)) D e c — 8 —工〉一4 — y I ) b enz o i c a c i d)、以及它們的鹽，優(yōu)選為吡咯烷酮羧酸以及它們的鹽。
[0153]作為具有δ-內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物，例如，可例舉6-氧代-2-哌啶甲酸、4- (2-氧代-1-哌啶基)丁酸、1-乙基-6-氧代-3-哌啶甲酸、以及它們的鹽，優(yōu)選為6-氧代-2-哌啶甲酸。
[0154]作為具有ε -內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物，例如，可例舉3- (2-氧代-1-氮雜環(huán)庚烷基)丙酸、3- (2-溴-5-羥基苯基)-1-甲基-2-己內(nèi)酰胺、以及它們的鹽，優(yōu)選為3- (2-氧代-1-氮雜環(huán)庚烷基)丙酸。
[0155]內(nèi)酰胺化合物的鹽，如果是藥理學(xué)上允許的鹽就可以，沒有特別限制。作為藥理學(xué)上允許的鹽，例如，可例舉酸加成鹽、堿加成鹽和氨基酸鹽。作為其具體例，可例舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；檸檬酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機(jī)堿鹽；三乙基銨鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鹽、二異丙基銨鹽等有機(jī)堿鹽；精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等氨基酸鹽。
[0156]內(nèi)酰胺化合物，優(yōu)選為吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶甲酸、3- (2-氧代_1_氮雜環(huán)庚烷基)丙酸，更優(yōu)選為吡咯烷酮羧酸或其鹽。
[0157]內(nèi)酰胺化合物及其鹽，可以按照公知的方案合成。內(nèi)酰胺化合物及其鹽也可以使用市售品。
[0158]作為具有Y -內(nèi)酰胺骨架的內(nèi)酰胺化合物(例如，吡咯烷酮羧酸)的市售品，例如，可舉出由味之素株式會社銷售的“AJIDEW A-100 (注冊商標(biāo))”。
[0159]作為具有δ -內(nèi)酰胺骨架的內(nèi)酰胺化合物(例如，6-氧代-2-哌啶甲酸)的市售品，例如，可舉出由西格瑪奧德里奇日本株式會社(日語:'> 7K V ^千''J ^ ^ >株式會社)銷售的“(S) -6-氧代-2-哌唳甲酸(英文:(S) -6-0xo-2-piperidine carboxylicacid)(商品名)”。
[0160]作為具有ε-內(nèi)酰胺骨架的內(nèi)酰胺化合物(例如，3- (2-氧代-1-氮雜環(huán)庚烷基)丙酸)的市售品，例如，可舉出由西格瑪奧德里奇日本株式會社銷售的“3- (2-氧代-氮雜環(huán)庚燒-1-基)丙酸(英文:3-(2-0xoazepan-l-yl)propanoic acid)(商品名)”。
`[0161]在本發(fā)明中組合物作為(A)成分的內(nèi)酰胺化合物的種類可以是單獨(dú)一種，也可以是兩種以上的組合。
[0162][(1-B)成分]
[0163]在本發(fā)明的(1-B)成分是氟化合物。作為氟化合物，例如，可例舉氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、氟化錫、氟化胺、單氟磷酸鈉、單氟磷酸鉀、氟硅酸鈉、及氟硅酸鈣。優(yōu)選為的氟化合物為氟化鈉和單氟磷酸鈉。
[0164]氟化合物也可以使用市售品。作為氟化鈉市售品的例子，可以舉出由StellaChemifa公司(日語:^ f 5 S 7 r社)銷售的“氟化鈉”。作為單氟磷酸鈉市售品的例子，可以舉出羅地亞日華公司(日語:口一 7 7日華社)銷售的“單氟磷酸鈉”。
[0165][(1-C)成分]
[0166]在本發(fā)明中(1-C)成分是含有1.0~6.0質(zhì)量％含硫氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。
[0167]含硫氨基酸殘基是指從含硫氨基酸中去除一個(gè)以上氫而得到的殘基的意思。含硫氨基酸是指含有硫的氨基酸，例如，可例舉蛋氨酸、半胱氨酸。
[0168]( 1-C)成分,優(yōu)選含有磷酸基團(tuán)。
[0169]在(1-C)成分中，優(yōu)選蛋白質(zhì)的數(shù)均分子量為1000~10萬，進(jìn)一步優(yōu)選為I萬~10萬。數(shù)均分子量通過為1000以上，可以保持與牙本質(zhì)的親和性，不易被唾液沖掉，能充分發(fā)揮牙本質(zhì)齲病抑制效果。另一方面，通過數(shù)均分子量為10萬以下，能保持對牙齒的吸附性，能充分地得到牙本質(zhì)齲病抑制效果。[0170]在(1-C)成分中，蛋白質(zhì)的數(shù)均分子量的測定方法如下。
[0171]作為數(shù)均分子量的計(jì)算方法的例子，一般地，可例舉使用凝膠過濾色譜(GPC)從而計(jì)算的方法，和根據(jù)分析氮值的計(jì)算的計(jì)算的方法。蛋白質(zhì)、多肽化合物的數(shù)均分子量的計(jì)算，多為使用后者方法。(1-C)成分的蛋白質(zhì)的數(shù)均分子量也可以用后者的方法測定。
[0172](1-C)成分的數(shù)均分子量，例如，可以以分子中的總氮量、氨基態(tài)氮量、構(gòu)成氨基酸的平均分子量為基礎(chǔ)，通過下式(1-1)計(jì)算。
[0173][數(shù)I]
[0174]式(1-1):
[0175]
【權(quán)利要求】
1.一種口腔用組合物，其中，含有(A)成分:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、δ-內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，(A)成分的含量是0.3~10質(zhì)量％。
4.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(1-B)成分:氟化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的口腔用組合物，其中，(1-B)成分是從氟化鈉和單氟磷酸鈉中選擇的至少一種。
6.如權(quán)利要求4或5所述的口腔用組合物，其中，(A)成分相對于口腔用組合物中氟量的質(zhì)量比是I~250。
7.如權(quán)利要求4~6任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(1-C)成分:含有1.0~6.0質(zhì)量％含硫氣基酸殘基的蛋白質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7所述的口腔用組合物，其中，(1-C)成分是酪蛋白。
9.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(2-Β)成分:從由龍眼核提取物、原花色素、兒茶素和橙皮苷組成的組中選擇的一種以上的多酚化合物。
10.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(3-Β)成分:乳酸鋁。
11.如權(quán)利要求10所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(3-C)成分:單氟磷酸鹽。
12.如權(quán)利要求10或11所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(3-D)成分:水溶性無機(jī)鉀鹽。`
13.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(4-Β)成分:水溶性無機(jī)鉀鹽。
14.如權(quán)利要求13所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(4-C)成分:水溶性氟化合物。
15.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(5-Β)成分:陽離子纖維素。
16.如權(quán)利要求15所述的口腔用組合物，其中，(5-Β)成分是羥乙基纖維素二甲基二烯丙基氯化銨。
17.如權(quán)利要求1或2所述的口腔用組合物，其中，進(jìn)一步含有(6-Β)成分:多酚化合物。
18.一種膠原蛋白著色抑制劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S-內(nèi)酰胺骨架或ε-內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
19.一種膠原蛋白分解抑制劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S-內(nèi)酰胺骨架或內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
20.一種牙本質(zhì)小管封閉劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S-內(nèi)酰胺骨架或內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
21.一種牙本質(zhì)感覺過敏癥抑制或改善劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、S -內(nèi)酰胺骨架或ε-內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
22.—種色斑去除劑，其中，以(A)成分為有效成分，所述(A)成分為:具有Y-內(nèi)酰胺骨架、δ -內(nèi)酰胺骨架或ε -內(nèi)酰胺骨架中的任一個(gè)內(nèi)酰胺骨架、且具有酸性基團(tuán)的內(nèi)酰胺化合物。
23.如權(quán)利要求18~22任一項(xiàng)所述的制劑，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其鹽。
24.如權(quán)利要求1 、2和9~14任一項(xiàng)所述的口腔用組合物，是牙本質(zhì)感覺過敏者用的。
【文檔編號】A61K8/21GK103826605SQ201280047777
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月28日
【發(fā)明者】井上志磨子, 藤川晴彥, 朝熊弘樹, 鬼木隆行, 福田康 申請人:獅王株式會社