苯并環(huán)庚烯乙酸類的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)化合物及其可藥用鹽，其中取代基為說明書中公開的那些。這些化合物和包含它們的藥物組合物可用于治療炎性疾病和障礙，例如哮喘和COPD。
【專利說明】苯并環(huán)庚烯乙酸類
[0001]本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中治療和/或預(yù)防炎性疾病或障礙的有機化合物， 且具體而言涉及芳基磺?；被?6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基-乙酸類， 它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑的應(yīng)用。
[0002]前列腺素D2(PGD2)是活化肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要前列腺素類激素，并且與變應(yīng)性疾病(例如變應(yīng)性哮喘和特應(yīng)性皮炎)的發(fā)病機理有關(guān)。在T-輔助類型細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2)是前列腺素D2受體之一，并且在涉及變應(yīng)性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞(例如T輔助II型(Th2)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞)上表達(dá)(Nagata，K.等人，F(xiàn)EBS Lett.1999，459，195-199)。己經(jīng)證明其介導(dǎo)P⑶2剌激的Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的趨化作用(Hirai, H.等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261)。 此外，CRTH2介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais,F.G.J.Allergy Clin.1mmunol.2001，108，982-988)，在Th2細(xì)胞中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Xue, L.等人， J.Tmmun01.2005, 175，6531-6536),增加組胺從嗜喊細(xì)胞中的釋放(Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy34:1283-1290)。己經(jīng)證明編碼CRTH2的基因的序列變體(其差別性地影響它的mRNA穩(wěn)定性)與哮喘有關(guān)(Huang, J.-L.等人，Hum.Mol.Genet.2004，13，2691-2697)。表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞的數(shù)量增加還與特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度有關(guān)(Cosmi, L.等人，Eur J Immunol2000, 30，2972-2979)。這些發(fā)現(xiàn)說明，CRTH2 在變應(yīng)性疾病中起到促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認(rèn)為可用于治療病癥，例如哮喘、變應(yīng)性炎癥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應(yīng)性鼻炎和特應(yīng)性皮炎。
[0003]在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了通式(I)的化合物或其可藥用鹽:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是苯基，其未被取代或者獨立地被氟、氯、溴、-CH (CH3)2、-CF3> -S02CH3、-OCH3> -C(0) CH3 或 _ 吡啶 _ 甲基所單取代或二取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是聯(lián)苯，其未被取代或者獨立地被-CH3、-CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、-OH、-SCH3 或-SO2CH3 單取代或二取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是吡啶，其獨立地被以下基團取代:未被取代的苯基或獨立地被_CH3、-CH(CH3) 2> -C (CH3) 3、-CF3或-CH2CH2OH單取代或二取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物，其中R1是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物，其中R1是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是:[5- (3，5-雙-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；[5- (3，5- 二氯-苯磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；[5-(聯(lián)苯-3-磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸； [5-(聯(lián)苯-4-磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸； [5- (3-甲磺酰基-苯磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸；[5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3，5-雙-甲磺?；?苯磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3，5-雙-甲磺?；?苯磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；{5-[(聯(lián)苯-4-磺?；?-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基}_乙酸；[5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺?；被?-6，7,8, 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(3-乙?；?5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3-乙?；?5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(3-甲磺?；?5-三氟甲基-苯磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3-甲磺?；?5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3’ -異丙基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -異丙基-聯(lián)苯-4-磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；·[5-(3’ -叔丁基-5’ -甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -叔丁基-5’ -甲基-聯(lián)苯-4-磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(4’ -羥基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5-[(4’ -羥基-聯(lián)苯-4-磺酰基)_甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)_苯磺?；被鵠_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5- {甲基-[4- (5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺?；鵠-氨基} -6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基)-乙酸；[5- (3’ -甲硫基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5-[甲基-(3’ -甲硫基-聯(lián)苯-4-磺酰基)-氨基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3’ -甲磺?；?聯(lián)苯-4-磺?；被?-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -甲磺?；?聯(lián)苯-4-磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-(3-異丙基-苯基)_吡啶-2-磺?；被鵠_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5- {[5- (3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基} -6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基)-乙酸；{5- [5- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5- {甲基-[5- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基} -6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基)-乙酸；{5- [5- (3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)_吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基} _6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基)-乙酸；(5- {5- [3- (2-羥基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺?；被鶀 -6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基)-乙酸；[5-({5-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺?；鶀-甲基-氨基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸； [5-(4’ -甲基-聯(lián)苯-3-磺?；被?_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5-[甲基_(4’_甲基-聯(lián)苯-3-磺?；?-氨基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3’ -異丙基-聯(lián)苯-3-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -異丙基-聯(lián)苯-3-磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺?；被?-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-1-基氧基]-乙酸；或{5_[ (3-異丙基-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚二烯-1-基氧基}-乙酸。
8.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物。
9.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物以及治療上惰性的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物用于治療或預(yù)防哮喘或COPD的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防哮喘或C0PD。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物，其用于治療或預(yù)防哮喘或C0PD。
13.治療或預(yù)防哮 喘或COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任意一項所定義的化合物的步驟。
14.如上文描述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61P11/00GK103596925SQ201280027840
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月6日
【發(fā)明者】F·菲魯茲尼亞, P·吉萊斯皮, T-A·林, S-S·索 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司