RORγT抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。所述化合物可用于治療RORγT-介導的疾病或病癥。
【專利說明】ROR Y T抑制劑
【背景技術】
[0001]在通過抗原呈遞細胞活化時，稚T輔助細胞進行克隆擴充，將最終在細胞因子分泌效應T細胞諸如Thl和Th2亞類中分化。已經鑒定出第三種不同的效應細胞亞型，其在向細菌和真菌于粘膜表面提供免疫力中發(fā)揮關鍵作用(Kastelein et al.，Annu.Rev.1mmunol.25:221-242，2007)。該效應T輔助細胞亞型可以是特異的(distinguished)，基于其產生大量 IL-17/F、IL-21 和 IL-22 的能力，并稱之為 Thl7 (Miossec et al., New Eng.J.Med.2361:888-898，2009)。 [0002]不同的T輔助細胞亞型的特征在于種系特異性主轉錄因子的表達。Thl和Th2效應細胞分別表達Tbet和GATA3。維甲酸受體相關孤兒受體(ROR)的胸腺細胞/T細胞特異性變異體即RORyT高度表達于Thl7細胞中(He et al.，Immunity9:797-806，1998)。ROR Y T 屬于細胞核激素受體超家族(Hirose et al., Biochem.Biophys.Res.Comm.205:1976-1983，1994)。ROR Y T是ROR Y的截短形式，其缺少第一個N-末端21個氨基酸，與在多重組織(心、腦、腎、肺、肝和肌肉)中表達的ROR Y成對比的是，僅僅表達在淋巴譜系細胞和胚胎淋巴組織誘導細胞中(Sun et al.，Science288:2369-2372, 2000 ；Eberlet al.，Nat Immunol.5:64-73，2004)。
[0003]使用由GFP代替ROR Y T開放讀碼框的雜合基因敲入小鼠的研究表明GFP在小腸固有層(LP)中的⑶4+T細胞的約10%中組成性表達，其共表達Thl7細胞因子IL-17/F和IL-22 (Ivanov et al.，Celll26:1121-1133，2006)。在 ROR Y T 不足的小鼠中，Thl7 細胞的數目在LP中顯著地降低，并且在Thl7極化條件下體外刺激⑶4+T細胞導致IL-17表達的急劇下降。這些結果經ROR Y T在稚⑶4+T細胞中的強制表達進一步得到證實，該強制表達導致 IL-17/F和 IL-22 的誘導(Ivanov et al.，Celll26:1121-1133，2006)。這些一起證明了 ROR YT在Thl7譜系的分化和穩(wěn)定中的重要性。此外，ROR家族成員一 RORa已經證明涉及 Thl7 分化和穩(wěn)定(Yang et al., Immunity28:29-39, 2008)。
[0004]最近，ROR Y T顯示在非-Thl7淋巴細胞中起著重要作用。在這些研究中，RORyT在表達Thyl、SCA-1和IL-23R蛋白質的先天淋巴細胞中是至關重要的。RORy在依賴于這些先天淋巴細胞的小鼠結腸炎模型中的基因破壞預防了結腸炎的發(fā)展(Buonocoreet al.，Nature464:1371-1375，2010)。此外，ROR Y T 顯示在其它非 _Thl7 細胞諸如肥大細胞中起著重要作用(Hueber et al.，J.1mmunol.184:3336-3340，2010)。最后，對于以下細胞已經報道了 Th 17 -型細胞因子的ROR Y T表達和分泌:淋巴組織誘導細胞、NK T-細胞、NK 細胞(Eberlet al.，Nat.1mmunol.5:64-73，2004)和 Y - δ T-細胞(Sutton et al., Nat.Tmmunol.31:331-341, 2009 ；Louten et al.,J.Allergy Cl in.1mmunol.123:1004-1011, 2009)，這暗示ROR y T在這些細胞亞類中重要的功能。
[0005]基于產生IL-17的細胞(Thl7或者非_Thl7細胞)的作用，ROR Y T已經鑒定為幾種疾病的發(fā)病機制中的關鍵介體(Louten et al.，J.Allergy Cl in.1mmuno I.123: 1004-1011，2009 ;Annuziato et al., Nat.Rev.Rheumato 1.5:325-331, 2009)。這使用幾種代表自身免疫疾病的疾病模型得到證實。ROR Y基因在小鼠中的基因切除預防了實驗性自身免疫疾病諸如實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)和結腸炎的發(fā)展(Ivanov et al., Celll26:1121-33, 2006 ；Buonocore etal.，Nature464:1371-1375, 2010)。
[0006]作為在Th 17-細胞和其它非-Th 17細胞中的關鍵介體，抑制ROR Y T預期對自身免疫疾病(諸如但不限于類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、克羅恩病和哮喘)具有有益效果(Annunziato et al., Nat.Rev.1mmunol.5:325-331，2009 ；Louten et al., J.Allergy Clin.1mmunol.123:1004-1011，2009)。抑制RORyT也可能有益于其它疾病，這些疾病特征在于Thl7細胞水平的提高和/或Thl7標志細胞因子諸如IL-17、IL-22和IL-23的水平升高。這些疾病的實例有川崎病(Jia et al.,Clin.Exp.Tmmunol.162:131-137, 2010)和橋本甲狀腺炎(Figueroa-Vega et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.95:953-62, 2010)。另一實例包括傳染性疾病，諸如但不限于粘膜利什曼病(Boaventura et al., Eur.J.1mmunol.40:2830-2836, 2010)。在上述實例中的每一種中，該抑制通過RORa的同時抑制可得到提高。
[0007]調節(jié)ROR Y T的化合物已有報道。激動劑的實例包括T0901317和SR1078 (Wang etal.,ACS Chem.Biol.5:1029-1034, 2010)。此外，拮抗劑已有報道，諸如7-氧合甾醇(Wanget al.，J.Biol.Chem.285:5013-5025，2009)和 EP2181710A1 中描述的化合物。
[0008]多種免疫和炎性障礙繼續(xù)折磨著全世界范圍內數以百萬計的患者。盡管在治療這些障礙中取得了顯著的進展，但是由于例如有害的副作用或者不足的效能，目前的治療沒有向所有的患者提供令人滿意的結果。需要更好的治療的一種示例性免疫障礙是銀屑病。在嘗試治療銀屑病中已經發(fā)展了不同種治療方法。然而，銀屑病的常規(guī)治療常常具有毒性副作用。需要更好的治療的一種示例性炎性障礙是類風濕性關節(jié)炎。在嘗試治療該障礙中已經發(fā)展了不同種治療方法。然而，一些患者發(fā)展了對目前治療的抗藥性。
[0009]因此，存在免疫障礙和炎性障礙的改善治療的需要。本發(fā)明解決該需求并提供其它相關益處。
【發(fā)明內容】
[0010]本發(fā)明提供抑制RORyT的化合物、其治療RORyt-介導的疾病或病癥(具體而言自身免疫疾病和炎性疾病)的用途，以及包含所述化合物和藥物載體的藥物組合物。
【具體實施方式】 [0011]本發(fā)明提供式I化合物
[0012]
【權利要求】
1.式I化合物
2.式Ia化合物
3.權利要求1 的化合物，其中 A4、A5、A6、A7 選自:(i)CR4、CR5、CR6、CR7 ;(ii)N、CR5、CR6、CR7;以及(iii)CR4、N、CR6、CR7。
4.權利要求3 的化合物，其中 A4、A5、A6、A7 是⑴ CR4、CR5、CR6、CR7，或者(ii) N、CR5、CR6、CR7 ;并且Y是N。
5.權利要求4的化合物，其中
X 是 C(O)或 SO2 ； R1為(i) (C3_7)環(huán)烷基或(C3_5)雜環(huán)烷基，二者任選地取代有一個或多個選自下述的基團=(Ch)烷基或者鹵素；(ii) (C2_9)雜芳基，其任選地取代有一個或多個選自下述的基團:鹵素、氨基或者(Cu)烷基；或者(iii) (C6_14)芳基，其任選地取代有一個或多個選自下述的基團:素、氣基、氛基、硝基、羥基、(Cu)烷氧基擬基、(C^4)烷基、(Cu)烷氧基，其中(Cp3)烷氧基擬基、(C^4)烷基和(Cp3)烷氧基任選地取代有一個或多個鹵素。
6.權利要求5的化合物，其中 R1為(C2_9)雜芳基或者(C6_14)芳基，二者任選地取代有一個或多個選自下述的基團:鹵素、氣基、氰ι基、硝基、羥基、(C1-J烷氧基擬基、(C^4)烷基或(C1-J烷氧基，其中(Cu)燒氧基擬基、(Cu)烷基和(C1-J烷氧基任選地取代有一個或多個鹵素。
7.權利要求6的化合物，其中R1為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、苯并噁二唑基、噻吩基、或者異噁唑基，其各自任選地取代有一個或多個選自下述的基團:鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、(Cu)烷氧基擬基、(C^4)烷基或(Cu)烷氧基，其中(CV3)烷氧基擬基、(C^4)烷基和(C1^3)烷氧基任選地取代有一個或多個鹵素。
8.權利要求7的化合物，其中R1為苯基，其任選地取代有一個或多個選自下述的基團:鹵素、氣基、氰!基、硝基、羥基、(C1-J烷氧基擬基、(C^4)烷基或(C1-J烷氧基，其中(Cu)燒氧基擬基、(C^4)烷基和(Cp3)烷氧基任選地取代有一個或多個鹵素。
9.權利要求8的化合物，其中R2為C(O)OH0
10.權利要求3的化合物，其具有式IbR2
11.權利要求10的化合物，其具有式Ic
12.權利要求11的化合物，其具有式Id，
13.權利要求12的化合物，其具有式Ie，
14.權利要求1的化合物，其選自: 4-(1-(2，6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲?；?-5-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲?；?-6-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)苯甲酸； 4-(1-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[4, 3-b]吡啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶_3_基)苯甲酸； 4-(1-(2，6-二氯苯甲酰基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_基)苯甲酸；. 1，I, 1,3, 3，3-六氟-2-(4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯基)丙-2-醇； .4-(1-(2-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(3, 5-二氯吡啶-4-甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-溴苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； . 4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(環(huán)己烷羰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-溴-6-氯苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； . 4-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，4，6-三氯苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，6-二甲基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-乙氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，3-二氯苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯苯甲酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2- 氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-甲基-6-硝基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-溴苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，5-二氯苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(3-氯-2-甲基苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，3-二氯苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，3，4-三氯苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氰基苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； . 4-(1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2，6-二氯苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(苯并[c] [1,2, 5]噁二唑-4-基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氰基-5-甲基苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(3，5- 二甲基苯基磺?；?-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； . 4-(1-(3，5- 二甲基苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯苯基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)苯甲酸； .3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-1-(3-氯苯基磺?；?-1H-吲唑； . 3-(3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-1Η-吲唑-1-基磺?；?噻吩_2_甲酸甲酯； .3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-1_ (2-溴-4-氟苯基磺?；?-1H-吲唑；.3-(4- (1H-四唑-5-基)苯基)-1- (3-溴-5-氯噻吩-2-基磺?；?-1H-吲唑； . 4-(3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-1-基磺?；?-3,5-二甲基異噁唑； (3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)(2，6-二氯苯基)甲酮；(3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)(2，3-二氯苯基)甲酮； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)_3_氟苯甲酸甲酯； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)_3_氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸甲酯； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)-3-氟苯甲酸甲酯； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)-3-氟苯甲酸鈉； (2-氯_6_( 二氟甲基)苯基)(4-氟-3-(4-(1, I, I, 3, 3, 3-六氟_2_羥基丙_2_基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲酮； 3-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 2-(3-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯基)乙酸； 2-(4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯基)乙酸； 2-氯-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 3-氯-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)_2_氟-5-甲基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-甲基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)_2_氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-氟苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2，6- 二氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-異丙基苯甲酸； 4- (1- (2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3，5- 二甲氧基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-氰基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2，3- 二氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2，5- 二氟苯甲酸； 2-氯-4-(1- (2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-5-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)_5_氟-2-甲氧基苯甲酸； 5-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-羥基苯甲酸；3-氟-4-(4-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(4-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 3-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸； 2-(4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3_b]吡啶-3-基)苯基)乙酸； (2-氯-6- (二氟甲基)苯基)(3- (4-(1, I, I, 3, 3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)甲酮； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸； 3-氯-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)-2-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)-2-甲氧基苯甲酸； 2-氯-4-(1-(2-氯-6-(三 氟甲基)苯甲?；?-1Η-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)_5_氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)_2，5_二氟苯甲酸； 5-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)-2-羥基苯甲酸； 4-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸； 3-氟-4-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)-2-異丙基苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)-2-氟苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸鈉； 3-氯-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 3-氟-4-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 3-氟-4-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸鈉； 4-(7-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 3-氟-4-(7-氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(6-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(6-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-羥基-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-羥基-1H-吲唑-3-基)苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-羥基-1H-吲唑-3-基)_3_氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-6-羥基-1H-吲唑-3-基)苯甲酸；4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-6-羥基-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(羥基甲基)-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸；1- (2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-3- (4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吲唑-6-羧酸；4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基乙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸甲酯； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-(2-羥基乙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-( 二甲基氨基甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基乙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-( 二甲基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-( 二甲基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸鈉； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基乙基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)-2-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基乙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-( 二甲基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)-2-氟苯甲酸； 3-氯-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-( 二甲基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； 3-氯-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6- (2-羥基乙基氨基甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(3-羥基丙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(3-羥基丙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(3-甲氧基丙基氨基甲?；?-1Η-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸；.4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(2-羥基丙基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(4-羥基丁基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-((2-羥基乙基)(甲基)氨基甲?；?-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-((2-羥基乙基)(甲基)氨基甲?；?-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲?；?-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-1Η-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4- (6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-羥基苯甲酸； .2-乙酰氧基-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-羥基苯甲酸鈉； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)_2_氟-6-羥基苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-羥基苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)_5_氟-2-羥基苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3，6- 二氟-2-羥基苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶_3_基)-2-羥基苯甲酸； .2-乙酰氧基-4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1Η-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-( 二甲基氨基甲酰基)-1Η-吲唑-3-基)-2-羥基苯甲酸； .4-(6-(氨基甲基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酸； . 4- (6-(氨基甲基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酸； .4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-1H-吲唑-3-基)-2-( 二氟甲基)苯甲酸；以及 4-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；?-6-氰基-1H-吲唑-3-基)苯甲酸。
15.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物以及一種或多種可藥用賦形劑。
16.權利要求15的藥物組合物，其還包含至少一種其它治療活性劑。
17.權利要求1的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療由維甲酸受體相關孤兒受體Yt(RORyT)介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
18.在受試者中治療由RORyT介導的疾病或病癥的方法，其包括向所述受試者給予在所述受試者中有效治療由RORyT介導的所述疾病或病癥的量的權利要求1的化合物或者其可藥用鹽或 溶劑化物。
19.權利要求18的方法，其中所述疾病或病癥是自身免疫疾病或炎性疾病。
20.權利要求19的方法，其中所述疾病或病癥是多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、克羅恩病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、骨關節(jié)炎、川崎病、橋本甲狀腺炎或者粘膜利什曼病。
【文檔編號】A61K31/416GK103748076SQ201280018025
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年2月10日 優(yōu)先權日:2011年2月11日
【發(fā)明者】W.F.J.卡斯滕斯, M.V.D.斯特爾特, J.卡爾斯, R.C.R.G.阿澤維多, K.J.巴爾, 張宏軍, R.T.比雷西斯, 張東山, 段效邦 申請人:默沙東公司, 默沙東有限公司