用于口服肽遞送的脂肪酸酰化的氨基酸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及充當(dāng)治療性大分子（諸如肽）的口服遞送的滲透增強(qiáng)劑的脂肪酸?；陌被幔‵A-aa’s）和包含這樣的FA-aa’s的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】用于口服肽遞送的脂肪酸?；陌被?br>
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】涉及用于口服遞送治療性親水肽和蛋白的脂肪酸?；陌被?FA-aa’ s)和包含這樣的FA_aa’ s的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]許多由某些大分子(例如蛋白和肽)的產(chǎn)生的缺乏或完全衰竭引起的病理學(xué)狀態(tài)通過(guò)治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)的侵襲性的和不方便的胃腸外施用來(lái)治療。其一個(gè)例子是在胰島素依賴性的患者的治療中施用胰島素，所述患者需要每天施用一次或多次胰島素?？诜緩接捎谒姆乔忠u性性質(zhì)對(duì)于施用而言是合乎需要的，且具有減少患者的與藥物施用有關(guān)的不適和增加藥物順應(yīng)性的巨大潛力。但是，存在幾個(gè)障礙；諸如在胃腸(GI)道中的酶促降解，藥物流出泵，從腸粘膜的吸收的不足和變化，以及在肝臟中的首過(guò)代謝，并且迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)用于口服遞送治療性親水蛋白的產(chǎn)品面市。
[0003]親水蛋白和多肽的一個(gè)非限制性例子是人胰島素，其被存在于胃中(胃蛋白酶)、腸腔中(糜蛋白酶、胰蛋白酶、彈性酶、羧肽酶等)和胃腸道粘膜表面中(氨肽酶、羧肽酶、腸肽酶、二肽基肽酶、內(nèi)肽酶等)的多種消化酶降解。
[0004]W02004147578涉及脂肪酸酰化的氨基酸，其被用作包括疏水大分子(諸如環(huán)孢菌素)在內(nèi)的疏水分子的滲透增強(qiáng)劑。
[0005]W02001035998涉及?；陌被?，其被用作大分子(諸如親水肽或蛋白)的透皮和透粘膜吸收促進(jìn)劑。
[0006]W02004064758涉及一 種包含吸收增強(qiáng)劑(包括?；被?的口服組合物，其用于遞送藥用肽，諸如胰島素、生長(zhǎng)激素和GLP-1。
[0007]US2005282756涉及一種干粉組合物，其包含胰島素和吸收增強(qiáng)劑。
[0008]W02003030865涉及胰島素組合物，其包含表面活性劑諸如離子型表面活性劑，并且還含有油或脂質(zhì)化合物諸如甘油三酯，且進(jìn)一步包含長(zhǎng)鏈酯化的脂肪酸(C12至C18)。
[0009]W02004064758涉及一種包含吸收增強(qiáng)劑的口服藥物組合物，其用于遞送藥用肽。
[0010]口服給藥途徑是比較復(fù)雜的，并且需要建立適合患者治療的可接受的組合物，其中大分子(諸如親水肽或蛋白)具有有效的生物利用度。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]本發(fā)明是一種口服藥物組合物，其包含某些在它們的α -氨基處被8-18個(gè)碳的脂肪酸?；陌被岷突钚猿煞?諸如親水肽或蛋白)。
【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有脂肪酸酰化的氨基存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K (N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0013]圖2.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 4-6)的空腸中段以后，在有2種不同濃度的N-癸酰基亮氨酸鈉(sodium N-capric leucine)存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K(N(印s)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0014]圖3.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有2種不同的脂肪酸酰化的氨基酸存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。具有N-椰油?；“彼岬闹苿?-□-)含有50%的共溶劑丙二醇。椰油?；“彼猁}中的脂肪酸鏈分布是1% C6、8% C8、6% C10,48% C12、18% C14、8% C16、6% C18飽和的和5% C18不飽和的。
[0015]圖4.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有遞增量的月桂?；“彼徕c存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N(印s)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0016]圖5.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 4-6)的空腸中段以后，在有遞增量的肉豆蘧?；劝彼徕c存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0017]圖6.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠的結(jié)腸以后，在有10mg/ml月桂?；“彼徕c存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K (N(eps)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0018]圖7.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有油?；“彼猁}存在下或在有椰油?；“彼猁}和16.5%的共溶劑丙二醇存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K(N(eps)十八烷二?；?gGlu-0EG-0EG)，desB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。椰油?；“彼猁}中的脂肪酸鏈分布是1% C6、8% C8、6% C10,48% C12、18% C14、8% C16、6% C18飽和的和5% C18不飽和的。
[0019]圖8.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 4-6)的空腸中段以后，在有不同的脂肪酸酰化的氨基酸存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0020]圖9.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 5-6)的空腸中段以后，在有不同的脂肪酸?；陌被岽嬖谙氯芙庠诹姿猁}緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0021]圖10.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有N-癸?；涟彼徕c存在下溶解在丙二醇中的胰島素衍生物Α14Ε，Β25Η,B29K(N(eps)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0022]圖11.在給雄性比格狗口服施用腸溶包衣片劑以后，胰島素衍生物A14E，B25H,B29K(N(eps)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(120 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布，所述腸溶包衣片劑包含200 mg月桂酰基肌氨酸鈉和50 mg大豆胰蛋白酶抑制劑和用于腸溶包衣的 Eudragit?L30D55 和 Eudragit?NE30D。
[0023]圖12.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 5-6)的空腸中段以后，在有根據(jù)本發(fā)明的不同的脂肪酸?；陌被峄蚱浠旌衔锎嬖谙禄蛟谟型ǔＪ褂玫臐B透增強(qiáng)劑存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H,B29K(N(eps)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。
[0024]圖13.在注射進(jìn)麻醉的禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 5-6)的空腸中段以后，溶解在包含N-月桂 ?；奖彼徕c的液體SEDDS、SMEDDS和SNEDDS制劑中的胰島素衍生物 Α14Ε, Β25Η, Β29Κ (N (印s)十八烷二?；?gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(30nmol/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。所述組合物顯示在表I中。
[0025]圖14.顯示了在口服施用腸溶衣的軟膠囊以后，胰島素衍生物Al (N，N_二甲基)，A14E, BI (N, N-二甲基)，B25H, B29K(N(印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(120 nmol/kg)在單只比格狗中的藥代動(dòng)力學(xué)分布，所述軟膠囊包含30mg月桂?；涟彼徕c鈉鹽、150mg丙二醇、300mg聚山梨酯20和520mg單辛酸二甘油酯(diglycerolmonocaprylate)。
[0026]將Euragit?L30-D55 和 Eudragit?NE30D 的 1:1 混合物用于腸溶包衣。
【具體實(shí)施方式】
[0027]本發(fā)明涉及適合用于口服施用治療性大分子(即治療性的活性肽和蛋白)的藥物組合物，其包含充當(dāng)滲透增強(qiáng)劑的FA-aa’S。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)是具有治療活性的親水肽和蛋白，且包括、但不限于胰島素。對(duì)具有低刺激作用的新表面活性劑的研究，已經(jīng)導(dǎo)致了源自氨基酸的不同表面活性劑的開(kāi)發(fā)(Mitjans等人，2003; Benavides 等人，2004; Scinchez 等人，2006)。FA_aa’ s 是基于氨基酸的表面活性劑，并且因而是具有低毒性的、溫和的可生物降解的表面活性劑。
[0028]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與本領(lǐng)域中已知的通常使用的滲透增強(qiáng)劑(諸如脂肪酸鹽、膽汁鹽和其它滲透增強(qiáng)劑)相比，某些脂肪酸N-酰化的氨基酸會(huì)將口服施用后的親水肽和蛋白的吸收增加至更高的程度。已經(jīng)針對(duì)不同大小的親水肽和蛋白證實(shí)了該作用。
[0029]由于它們的低毒性和增加治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)的口服生物利用度的作用，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa’s是口服藥物組合物中的有價(jià)值的成分。特別有價(jià)值的是，在包含親水肽或蛋白作為活性成分的口服藥物組合物中的根據(jù)本發(fā)明的FA-aa’s。這對(duì)于需要長(zhǎng)期施用治療性大分子(例如肽或蛋白)的疾病(但不限于此)而言是重要的，因?yàn)樽罘乔忠u性的、無(wú)毒的藥物施用在任何治療中通常是有利的，對(duì)于治療劑的偶爾施用或大批施用也是如此。到目前為止，沒(méi)有可用作口服制劑的商購(gòu)親水蛋白，這主要是由于這樣的親水蛋白和肽的酶促降解和非常低的腸滲透性的巨大挑戰(zhàn)。F0ger等人描述了分子量對(duì)親水肽藥物的口服吸收的影響，并證實(shí)，滲透性隨著這樣的親水肽藥物的分子量增加而降低(AminoAcids (2008) 25: 233-241， DOI 10.1007/s00726-007-0581_5)。
[0030]本發(fā)明還可以解決從示例性實(shí)施方案的公開(kāi)內(nèi)容顯而易見(jiàn)的其它問(wèn)題。本發(fā)明涉及包含F(xiàn)A-aa’s的口服藥物組合物，其適合用于增加治療性大分子(例如肽和蛋白)的生物利用度和它們的吸收。
[0031]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和至少一種FA-aa。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是親水肽或蛋白。
[0032]本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是肽。
[0033]本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是治療性的活性肽。
[0034]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是蛋白。
[0035]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是治療性蛋白。
[0036]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是胰島素。
[0037]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是胰島素肽。
[0038]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中`，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa,所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸。
[0039]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽(Sarcosinate)。
[0040]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由8_18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0041]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由8_18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌
氨酸鹽。
[0042]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由10個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0043]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由10個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0044]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由12個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0045]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由12個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0046]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由14個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0047]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由14個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0048]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由16個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0049]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由16個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0050]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0051]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0052]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa,所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸、所述非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0053]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由8_18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0054]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由10個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0055]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由12個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0056]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由14個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0057]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由16個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0058]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分，所 述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0059]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于極性的不帶電荷的氨基酸。
[0060]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于極性的不帶電荷的氨基酸，所述極性的不帶電荷的氨基酸可以選自:甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Apn)和谷氨酰胺(Gin)。
[0061]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于極性的酸性氨基酸。
[0062]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于極性的酸性氨基酸、所述極性的酸性氨基酸可以選自:天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。
[0063]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和FA-aa’ s,所述FA_aa’ s基于混合物FA_aa’ S。
[0064]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種商購(gòu)可得的PA_aa， S0
[0065]根據(jù)本發(fā)明，F(xiàn)A-aa包含氨基殘基和通過(guò)所述氨基酸的α -氨基的?；c所述氨基酸連接的脂肪酸。[0066]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的氨基酸殘基包括它的游離酸或鹽的形式。
[0067]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的氨基酸殘基包括它的游離酸或鈉(Na+)鹽的形式。
[0068]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由8-18個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0069]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被岷陀?0個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0070]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被岷陀?2個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0071]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被岷陀?4個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0072]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由16個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0073]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被岷陀?8個(gè)碳原子組成的脂肪酸部分。
[0074]在一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)A-aa包含被脂肪酸或其鹽酰化的氨基酸殘基。
[0075]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分位于所述氨基酸的a氨基處。
[0076]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被幔渲兴鲋舅岵糠钟?-18個(gè)碳原子組成。
[0077]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被?，其中所述脂肪酸部分由10個(gè)碳原子組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被?，其中所述脂肪酸部分由12個(gè)碳原子組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被?，其中所述脂肪酸部分由14個(gè)碳原子組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa 包含?；陌被幔渲兴鲋舅岵糠钟?6個(gè)碳原子組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由18個(gè)碳原子組成。
[0078]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被?，其中所述脂肪酸部分是呈它的游離酸或鹽的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含?；陌被幔渲兴鲋舅岵糠质浅仕挠坞x酸或鈉(Na+)鹽的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含呈它們的游離酸或鹽形式的氨基酸殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa包含呈它們的游離酸或鈉(Na+)鹽形式的氨基酸殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在腸pH值、特別是在5.5-8.0范圍內(nèi)是可溶性的。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在腸pH值、特別是在6.5-7.0范圍內(nèi)是可溶性的。
[0079]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少5 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少10 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少20 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA_aa具有至少30 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA_aa具有至少40 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少50 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少60 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少70 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA_aa具有至少80 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA_aa具有至少90 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa具有至少100 mg/mL的溶解度。
[0080]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少5 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少10 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少20 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少30 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的 FA-aa在水中具有至少40 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA_aa在水中具有至少50 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA_aa在水中具有至少 60 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少70 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少80 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少90 mg/mL的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa在水中具有至少100 mg/mL的溶解度。
[0081]根據(jù)本發(fā)明的FA-aa可以由通式A-X表示，其中A是基于非陽(yáng)離子氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過(guò)?；B接至A的a氨基的脂肪酸。
[0082]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa可以由通式A_X表示，其中A是基于非極性的疏水氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過(guò)?；B接至A的a氨基的脂肪酸。
[0083]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa可以由通式A_X表示，其中A是基于極性的不帶電荷的氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過(guò)?；B接至A的a氨基的脂肪酸。
[0084]在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa可以由通式A_X表示，其中A是基于極性的酸性氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過(guò)酰化連接至A的a氨基的脂肪酸。
[0085]根據(jù)本發(fā)明的FA-aa可以由下述通式表示:
【權(quán)利要求】
1.一種口服藥物組合物，其包含 a.至少一種下述通式的脂肪酸?；陌被?
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述親水肽或蛋白是胰島素肽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含小于10%(w/w)的水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，其中所述至少一種脂肪酸?；陌被岬陌被釟埢腔诜菢O性的疏水氨基酸、極性的不帶電荷的氨基酸或極性的酸性氨基酸。
5.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服組合物，所述口服組合物進(jìn)一步包含腸溶包衣或延遲釋放包衣。
6.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸酰化的氨基酸是呈它的游離酸或鹽的形式。
7.根據(jù)任一個(gè)前述實(shí)施方案所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸?；陌被岬闹舅岵糠钟?0、12、14、16或18個(gè)碳原子組成。
8.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸?；陌被岬陌被釟埢x自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(lie)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、肌氨酸鹽、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Apn)和谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。
9.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸?；陌被徇x自:月桂?；彼徕c、N-十二烷?；?L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺鈉、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂?；於彼徕c、N-十二烷?；?L-天冬氨酸、月桂?；腚装彼徕c、N-十二烷?；?L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂?；劝滨０封c、N-十二烷?；?L-谷氨酰胺、月桂?；拾彼徕c、N-十二烷?；?L-甘氨酸、月桂?；M氨酸鈉、N-十二烷?；?L-組氨酸、月桂?；惲涟彼徕c、N-十二烷?；?L-異亮氨酸、月桂?；涟彼徕c、N-十二烷?；?L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-甲硫氨酸、月桂?；奖彼徕c、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂?；z氨酸鈉、N-十二烷?；?L-絲氨酸、月桂酰基蘇氨酸鈉、N-十二烷?；?L-蘇氨酸、月桂酰基色氨酸鈉、N-十二烷?；?L-色氨酸、月桂?；野彼徕c、N-十二烷?；?L-酪氨酸、月桂?；i氨酸鈉、N-十二烷?；?L-纈氨酸、月桂?；“彼徕c、N-十二烷?；?L-肌氨酸、癸?；彼徕c、N-癸?；?L-丙氨酸、癸?；於０封c、N-癸?；?L-天冬酰胺、癸?；於彼徕c、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酰基半胱氨酸鈉、N-癸?；?L-半胱氨酸、癸酰基谷氨酸鈉、N-癸?；?L-谷氨酸、癸?；劝滨０封c、N-癸?；?L-谷氨酰胺、癸酰基甘氨酸鈉、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸?；M氨酸鈉、N-癸酰基-L-組氨酸、癸?；惲涟彼徕c、N-癸?；?L-異亮氨酸、癸酰基亮氨酸鈉、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸?；琢虬彼徕c、N-癸?；?L-甲硫氨酸、癸?；奖彼徕c、N-癸?；?L-苯丙氨酸、癸?；彼徕c、N-癸?；?L-脯氨酸、癸?；z氨酸鈉、N-癸?；?L-絲氨酸、癸?；K氨酸鈉、N-癸?；?L-蘇氨酸、癸?；彼徕c、N-癸?；?L-色氨酸、癸?；野彼徕c、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸?；i氨酸鈉、N-癸酰基-L-纈氨酸、癸?；“彼徕c和N-癸?；?L-肌氨酸、月桂?；“彼徕c、油?；“彼徕c、N-癸基亮氨酸鈉、Amisoft HS-1l P (硬脂酰基谷氨酸鈉、Amisoft MS-1l (肉豆蘧酰基谷氨酸鈉))、AmisoftLS-1l (月桂?；劝彼徕c)、Amisoft CS-1l (椰油酰基谷氨酸鈉)、Amilite GCS-1l (椰油?；拾彼徕c)、月桂?；“彼徕c、N-癸基亮氨酸鈉、椰油酰基甘氨酸鈉、椰油?；劝彼徕c月桂?；彼徕c、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂?；於０封c、N-十二烷?；?L-天冬酰胺、月桂?；於彼徕c、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂?；腚装彼徕c、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂?；劝彼徕c、N-十二烷?；?L-谷氨酸、月桂?；劝滨０封c、N-十二烷?；?L- 谷氨酰胺、月桂?；拾彼徕c、N-十二烷?；?L-甘氨酸、月桂?；M氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-組氨酸、月桂?；惲涟彼徕c、N-十二烷?；?L-異亮氨酸、月桂酰基亮氨酸鈉、N-十二烷?；?L-亮氨酸、月桂?；琢虬彼徕c、N-十二烷?；?L-甲硫氨酸、月桂?；奖彼徕c、N-十二烷?；?L-苯丙氨酸、月桂?；彼徕c、N-十二烷?；?L-脯氨酸、月桂?；z氨酸鈉、N-十二烷?；?L-絲氨酸、月桂?；K氨酸鈉、N-十二烷?；?L-蘇氨酸、月桂?；彼徕c、N-十二烷?；?L-色氨酸、月桂?；野彼徕c、N-十二烷?；?L-酪氨酸、月桂酰基纈氨酸鈉、N-十二烷?；?L-纈氨酸、月桂酰基肌氨酸鈉、N-十二烷?；?L-肌氨酸、癸?；彼徕c、N-癸?；?L-丙氨酸、癸?；於０封c、N-癸?；?L-天冬酰胺、癸?；於彼徕c、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸?；腚装彼徕c、N-癸?；?L-半胱氨酸、癸?；劝彼徕c、N-癸?；?L-谷氨酸、癸酰基谷氨酰胺鈉、N-癸?；?L-谷氨酰胺、癸?；拾彼徕c、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酰基組氨酸鈉、N-癸?；?L-組氨酸、癸酰基異亮氨酸鈉、N-癸酰基-L-異亮氨酸、癸?；涟彼徕c、N-癸?；?L-亮氨酸、癸?；琢虬彼徕c、N-癸?；?L-甲硫氨酸、癸?；奖彼徕c、N-癸?；?L-苯丙氨酸、癸?；彼徕c、N-癸?；?L-脯氨酸、癸?；z氨酸鈉、N-癸?；?L-絲氨酸、癸?；K氨酸鈉、N-癸酰基-L-蘇氨酸、癸酰基色氨酸鈉、N-癸酰基-L-色氨酸、癸?；野彼徕c、N-癸?；?L-酪氨酸、癸?；i氨酸鈉、N-癸?；?L-纈氨酸、癸酰基肌氨酸鈉和N-癸?；?L-肌氨酸、月桂?；“彼徕c、油?；“彼徕c、N-癸基亮氨酸鈉、Ami softHS-1l P (硬脂?；劝彼徕c、Amisoft MS-1l (肉豆蘧?；劝彼徕c))、Amisoft LS-1l(月桂酰基谷氨酸鈉)、Amisoft CS-1l (椰油酰基谷氨酸鈉)、Amilite GCS-1l (椰油?；拾彼徕c)、月桂酰基肌氨酸鈉、N-癸基亮氨酸鈉和椰油?；拾彼徕c、椰油?；劝彼徕c。
10.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物，所述組合物進(jìn)一步包含丙二醇。
11.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物，所述組合物進(jìn)一步包含SEDDS、SMEDDS 或 SNEDDS。
12.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物，所述組合物進(jìn)一步包含其它藥用賦形劑。
13.用作藥物的根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物。
14.用作治療糖尿病的藥物的根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物。
15.根 據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的口服藥物組合物用于增加所述親水肽或蛋白的生物利用度的用途。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK103458873SQ201280017853
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月14日
【發(fā)明者】F.A.費(fèi)格, A.馬克霍夫, H.霍耶 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司