專利名稱：1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學領域，涉及一類新型喹唑啉二酮類化合物，還涉及該類化合物的制備方法及其用途。
背景技術：
真菌感染尤其是白色念珠菌、煙曲霉菌和新生隱球菌的深部感染已成為艾滋病、 急性白血病、骨髓或器官移植等免疫抑制患者死亡的主要原因?？拐婢幬镅芯恳渤蔀槭澜缢幬镅芯康囊淮鬅狳c。
幾丁質是昆蟲表皮和真菌細胞壁的特征成分。幾丁質合成酶是生物合成幾丁質的關鍵物質。幾丁質合成酶抑制劑能夠抑制該酶的活性，阻止幾丁質的生物合成，從而抑制真菌生長或阻止昆蟲幼蟲和蛹蛻皮達到殺蟲效果。由于哺乳類動物沒有幾丁質代謝系統(tǒng)，所以篩選幾丁質合成酶抑制劑，有望開發(fā)出新型的對人低毒無害的抗真菌劑和殺蟲劑。
喹唑啉二酮及其衍生物是一類具有廣泛生物活性的化合物，對血清素受體、α -腎上腺素受體、血小板ADP受體等都有拮抗作用，還具有良好的抗菌、殺蟲功效，目前也有用于臨床治療癌癥的報道。因此，新型喹唑啉二酮類化合物的研究將有助于高效、低毒的醫(yī)藥、農藥的開發(fā)。發(fā)明內容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于設計并合成一類結構新穎的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物，從中篩選出具有較好活性的化合物，并提供這些化合物簡便易行的制備方法及其在制藥領域中的應用。
經過大量研究，本發(fā)明提供如下技術方案1.通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽
權利要求
1.通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽
2.根據(jù)權利要求1所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，R1和R2各自獨立地為氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同時為氫、苯基或取代苯基；所述取代苯基為被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2與氮原子一起形成哌啶基。
3.根據(jù)權利要求2所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，R1為氫，R2為叔丁基、芐基、苯基或取代苯基，所述取代苯基為被氯原子、硝基、 甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或節(jié)基；或者，R1和R2與氣原子一起形成喊唳基。
4.根據(jù)權利要求3所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，所述通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物為下述化合物中的任一種
5.根據(jù)權利要求4所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，所述藥用鹽為鹽酸鹽。
6.權利要求1至5任一項所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.將原料II與環(huán)氧氯丙烷在N，N- 二甲基甲酰胺即DMF為溶劑、氫氧化鈉為催化劑和縛酸劑、無水硫酸鈉為吸水劑的條件下1(T60°C攪拌反應，制得中間體III ;化學反應式如下
7.根據(jù)權利要求6所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟a是在反應器中加入原料I1、氫氧化鈉、DMF和無水硫酸鈉，再在攪拌條件下滴加環(huán)氧氯丙烷與DMF的混合液，所述原料I1、環(huán)氧氯丙烷與氫氧化鈉的投料摩爾比為1:1. 6:1. 5，滴畢，1(T35°C攪拌反應I小時，再升溫至60°C攪拌反應，反應完畢后，冷卻至室溫，過濾，濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，硫酸鎂干燥，過濾，濾液回收溶劑得粗品，用乙酸乙酯重結晶，制得中間體III ;所述步驟b是在反應器中加入中間體III與甲胺醇溶液，所述中間體III與甲胺的投料摩爾比為1:15，(T35°C攪拌反應，反應完畢后，回收溶劑得粗品，用乙酸乙酯洗滌，干燥，制得中間體IV;所述步驟c是在反應器中加入原料V、無水二氯甲烷和碳酸氫鈉，再在(T35°C、攪拌條件下滴加氯乙酰氯與無水二氯甲烷的混合液，所述原料V與氯乙酰氯的投料摩爾比為 1:1.3，滴畢，(T35°C攪拌反應，反應完畢后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，用水洗滌， 硫酸鎂干燥，過濾，濾液回收溶劑，得中間體VI ；所述步驟d是在反應器中加入中間體IV、碳酸鉀和乙腈，攪拌10分鐘后，再加入碘化鉀和中間體VI，所述中間體I V、中間體V1、碳酸鉀與碘化鉀的投料摩爾比為1: 1. 1: 1. 9:0. 2， 1(T70°C攪拌反應，反應完畢后，冷卻，過濾，濾液回收溶劑得粗品，柱層析純化，制得目標化合物I。
8.權利要求1至5任一項所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽在制備抗真菌藥物和/或幾丁質合成酶抑制劑中的應用。
9.根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征在于，所述真菌為新型隱球菌、假絲單胞桿菌、 白色念珠菌、啤酒酵母菌和黃曲霉菌中的任一種或多種。
10.根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征在于，所述幾丁質合成酶來源于釀酒酵母 {Saccharomyces cerevisiae) 0
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，這些化合物經體外抗真菌活性檢測，發(fā)現(xiàn)對新型隱球菌、假絲單胞桿菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黃曲霉菌都具有一定抑制活性，尤其對新型隱球菌敏感，部分化合物對部分測試菌的抑制活性接近甚至優(yōu)于現(xiàn)有抗真菌藥物多氧霉素D和氟康唑；對幾丁質合成酶的抑制實驗結果也顯示，這些化合物為幾丁質合成酶抑制劑，且部分化合物的抑制活性強于已知抑制劑多氧霉素D；這些化合物可用于制備抗真菌藥物和/或幾丁質合成酶抑制劑，且制備方法簡單，原料易得，成本較低。
文檔編號A61P31/10GK102993105SQ20121055402
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月19日 優(yōu)先權日2012年12月19日
發(fā)明者吉慶剛, 楊丹 申請人:西南大學