一種度洛西汀藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及新型度洛西汀膠囊劑型及其制備方法，該劑型的優(yōu)點(diǎn)為：工藝簡(jiǎn)便，成本低廉，藥物有效性提高，降低不良反應(yīng)。本發(fā)明還涉及使用該制劑治療疾病方面的應(yīng)用。
【專利說明】一種度洛西汀藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物活性化合物的新制劑，尤其是度洛西汀新制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]化合物以國(guó)際非專利藥名稱度洛西汀已知。度洛西汀是一種吸收在人體中的選擇性的羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑，并且其在臨床實(shí)踐中被用作抗抑郁藥。
[0003]抑郁和焦慮的其中一種主因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中降低的羥色胺濃度。通過增強(qiáng)羥色胺生物合成或者通過抑制羥色胺的新陳代謝，可以影響羥色胺濃度。度洛西汀是一種抑制羥色胺分解的有效活性藥物成分。度洛西汀屬于選擇性的羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SSNRI)的類型。
[0004]度洛西汀的幾種酸加成鹽從現(xiàn)有技術(shù)中獲知。在評(píng)價(jià)藥物活性期間，使用度洛西汀的草酸鹽。然而，后來確定根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的度洛西汀鹽酸鹽更適用牙治療(Drugs ofthe Future 2000.25 (9)907-916)?
[0005]此外，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，還披露了馬來酸鹽(歐洲專利N0.273658)，以及富馬酸、檸檬酸和扁桃酸(CN101404997)。
[0006]公開的國(guó)際專利申請(qǐng)N0.W02004/056795披露了一種使用(_)_ 二甲苯基酒石酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀的方法。發(fā)明人提供了一種用于外消旋和不希望的對(duì)映體回收的方法，這提高了方法的經(jīng)濟(jì)性。然而，沒有披露度洛西汀與(-)_ 二甲苯基酒石酸的鹽的物理性能。
[0007]市售的醫(yī)藥產(chǎn)品必須符 合在藥典中規(guī)定的一些嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)商的職責(zé)是在營(yíng)銷許可發(fā)行之前在衛(wèi)生當(dāng)局面前證實(shí)符合所提出的規(guī)定。一些規(guī)定與活性藥物成分相關(guān)，而另一些適用于醫(yī)藥產(chǎn)品本身。在開發(fā)過程期間，考慮到最終目的是發(fā)行和隨后新的醫(yī)藥產(chǎn)品的營(yíng)銷，因此兩套標(biāo)準(zhǔn)緊密相關(guān)。
[0008]由衛(wèi)生當(dāng)局提出的關(guān)于在醫(yī)藥產(chǎn)品中使用的活性藥物成分的幾種標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)純度相關(guān)。在大多數(shù)情形中，所述活性成分是高分子量有機(jī)堿，其不良地溶于水中或者用水潤(rùn)濕。在配制期間，尤其是在制備藥片中，物質(zhì)的憎水性可能是問題的來源。
[0009]因此，大多數(shù)活性藥物成分以鹽的形式制備和使用。
[0010]活性成分的堿轉(zhuǎn)化成鹽在兩個(gè)方面是有利的。
[0011]一般而言，鹽具有比相應(yīng)的游離堿更高的熔融溫度，因此鹽可以更有效和便利地純化，純化過程的便利性由對(duì)活性藥物成分的純度的嚴(yán)格要求來證明。
[0012]使用鹽形式的第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于一般而言，與相應(yīng)的游離堿相比，鹽更溶于水并且更多地被水潤(rùn)濕。在開發(fā)和生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品期間，該事實(shí)是有利的。
[0013]本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)完成的，即當(dāng)吸附到固體載體上或被固體載體吸收時(shí)，度洛西汀例如度洛西汀游離堿能有利地配制成藥物組合物。
[0014]本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含吸附到可藥用固體載體上或被可藥用固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物，本發(fā)明還提供了所述組合物作為治療劑的應(yīng)用或在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用。
[0015]通過本發(fā)明，可獲得在治療中可直接使用(例如通過直接壓制成片劑)或與其它混合組分一起使用的可自由流動(dòng)粉末。
[0016]用于實(shí)施本發(fā)明的度洛西汀優(yōu)選為度洛西汀游離堿，但是也可以是其可藥用衍生物例如鹽、尤其是鹽酸鹽。
[0017]通過將度洛西汀溶液與合適的吸附或吸收材料混合，并將溶劑蒸發(fā)、例如通過噴霧干燥將溶劑蒸發(fā)，可方便地獲得本發(fā)明組合物。合適的溶劑有甲苯、乙醇、丙酮、丙-2-醇、或乙酸乙酯、或任意其它適當(dāng)溶劑或溶劑混合物，溶液中度洛西汀濃度為1_20%、更優(yōu)選為1_4%。
[0018]或者，可將通過把溶劑從溶液中除去而獲得的油狀物與固體吸附或吸收材料混
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[0019]選作度洛西汀載體的材料通常為適于形成片劑或作為明膠股嚢5填充材料的賦形劑，例如環(huán)糊精(P和/或Y環(huán)糊精)、多孔硅酸鹽、淀粉、乳糖或磷酸鈣、二氧化硅、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或纖維素粉末、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、高嶺土、硅酸鎂鋁。此外，可溶性賦形劑例如硬脂酸鎂可形成部分溶液相，
還具有味道掩飾作用的載體例如離子交換樹脂是有利的。
[0020]度洛西汀游離堿溶液可通過將堿例如三乙胺加到結(jié)晶度洛西汀鹽、尤其是鹽酸鹽或苯磺酸鹽的溶液中來制得?；蛘咴撊芤嚎赏ㄟ^將非晶形鹽酸度洛西汀、或無水結(jié)晶或水合形式的鹽酸度洛西汀的溶液堿化而制得。
[0021]此外，可通過將堿例如氫氧化鉀加到N-保護(hù)的度洛西汀化合物例如N-苯氧基羰基度洛西汀的溶液中來制得度洛西汀游離堿溶液或油狀物。
[0022]在配制包含吸附到固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀的本發(fā)明組合物時(shí)，可使用或不使用用于片劑形成或用作膠嚢填充粉末的常規(guī)賦形劑。
[0023]將度洛西汀的用量調(diào)節(jié)為在單位劑量中含有治療有效量的度洛西汀。單位劑量?jī)?yōu)選含有IO-1OOmg度洛西汀(按度洛西汀游離堿計(jì))。度洛西汀在單位劑量中的含量更優(yōu)選為10mg、20mg、30mg、40mg或50mg,單位劑量中帕羅西汁的含量最優(yōu)選為20mg。
[0024]本發(fā)明度洛西汀產(chǎn)品的治療應(yīng)用包括治療:酒精中毒、焦慮癥、抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為性障礙、恐慌癥、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食癥、社交恐怖癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁癥、拔毛發(fā)癖、精神抑郁癥和藥物濫用，這些病癥在下文中稱為“病癥”。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0025]用于治療或預(yù)防所述病癥的藥物組合物，其中包含吸附在固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物，和任選含有的至少一種其它可藥用賦形劑；
吸附在固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物在制備用于治療或領(lǐng)防所述病癥的藥物中的應(yīng)用；和治療所述病癥的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的吸附在固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物對(duì)患有一種或多種所述病癥的患者給藥。【具體實(shí)施方式】
[0026]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0027]實(shí)施例1:制備含有度洛西汀游離堿的片劑預(yù)混物
在鍵控成粒機(jī)中以240r.p.m.的攪拌速度和3000r.p.m.的葉輪推進(jìn)速度將磷酸氫二鈣二水合物(408g)、羥丙基甲基纖維素(25g)和羥乙酸淀粉鈉(25g)的混合物混合3分鐘。以約4ml/分鐘的速度用13.5分鐘加入純化水(57ml)，同時(shí)將鍵控成粒機(jī)的攪拌速度設(shè)置為240r.p.m.、葉輪推進(jìn)速度設(shè)置為1500r.p.m.。將該混合物繼續(xù)攪拌I分鐘，把所得顆粒在熱空氣箱中于50°C干燥3小時(shí)。
[0028]將一部分上述制得的顆粒(50g)加到度洛西汀游離堿(2.0g)的丙-2-醇(50ml)溶液中，把所得漿狀物在攪拌下于50°C真空干燥，
該產(chǎn)物適于直接壓制成含有10、20、或30mg度洛西汀的片劑。
[0029]實(shí)施例2:制備固體負(fù)載形式的度洛西汀游離堿
將N-苯氧基羰基度洛西汀(50.0g)、氫氧化鉀(45.0g)和甲苯(750ml)的攪拌混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)；將該混合物冷卻至室溫后，加入蒸餾水(500ml)，將該混合物攪拌30分鐘；分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮至總體積為85ml。
[0030]將甲苯(100mL)加到度洛西汀游離胺甲苯溶液(0.43g/ml)的等分試樣(2.4ml)中，向該溶液中加入硅藻土(2 5.0g)，并將該混合物攪拌5分鐘；把溶劑減壓除去(55°C水浴)，獲得了負(fù)載在硅藻土上的度洛西汀游離胺，為可自由流動(dòng)粉狀固體(26.0g)。
[0031]該產(chǎn)物可與其它賦形劑混合并壓制成片，或者直接裝到膠嚢殼中，以制得含有治療劑量度洛西汀的產(chǎn)品。
[0032]實(shí)施例3:將鹽酸度洛西汀溶液噴霧干燥到懸浮載體材料上
將無水鹽酸度洛西汀(60g)溶于無水乙醇(725ml)，用麥芽糖糊精DE4-6(506g)將該澄清溶液漿化；將該均勻懸浮液在NiiOMobileMinor (TM)閉合循環(huán)噴霧干燥器中噴霧干燥，其中使用氮?dú)庾鳛楣に嚉怏w，旋轉(zhuǎn)霧化器輪以27000r.p.m.的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)(或者可使用并流或噴泉式雙流噴嘴)，入口溫度為96-104°C，出口溫度為44-50°C，進(jìn)料速度為4.1kg/小時(shí)，獲得了平均粒徑為84微米的白色可自由流動(dòng)產(chǎn)物(490g)。
[0033]實(shí)施例4:制備含有鹽酸度洛西汀的片劑預(yù)混物
在鍵控成粒機(jī)中以240r.p.m.的攬拌速度和3000r.p.m.的葉輪推進(jìn)速度將磷酸氫二鈣二水合物(408g)、羥丙基甲基纖維素(25g)和羥乙酸淀粉鈉(25g)的混合物混合3分鐘，以約4ml/分鐘的速度用13.5分鐘加入純化水(57ml)，同時(shí)將鍵控成粒機(jī)的攪拌速度設(shè)置為240r.p.m.、葉輪推進(jìn)速度設(shè)置為1500r.p.m.，將該混合物繼續(xù)攪拌I分鐘，把所得顆粒在熱空氣箱中于50°C干燥3小時(shí)。
[0034]將鹽酸度洛西汀半水合物(2.0g)的乙醇(100mL)溶液加到上述制得的顆粒(50g)中，把所得漿狀物在50°C真空干燥。
[0035]實(shí)施例5:制備含有鹽酸度洛西汀的片劑預(yù)混物
將鹽酸度洛西汀半水合物(2.0g)的乙醇(150ml)溶液加到硅藻土(50g)中，攪拌混合物，把所得漿狀物在50°C真 空干燥，獲得了適于用作片劑或膠嚢制劑組分的可自由流動(dòng)粉狀固體。[0036]實(shí)施例6:制備含有鹽酸度洛西汀的片劑預(yù)混物
將N-苯氧基羰基度洛西汀(50.0g)、氫氧化鉀(45.0g)和甲苯(750ml)的攪拌混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)，將該混合物冷卻至室溫后，加入蒸餾水(500ml)，將該混合物攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并過濾，將度洛西汀游離胺的甲苯溶液[0.048g/ml]的等分試樣(21.0ml)用30ml甲苯稀釋并加熱至6(TC,加入濃鹽酸(0.34ml),將該混合物攪拌10分鐘。加入如實(shí)施例4所述制得的片劑顆粒(25.0g)，將該混合物在60°C攪拌5分鐘，在70°C將溶劑減壓除去，獲得了可自由流動(dòng)粉狀固體(26.0g)。
[0037]實(shí)施例7:制備含有鹽酸度洛西汀的片劑預(yù)混物
在60°C、攪拌下，將濃鹽酸(0.34ml)加到苯磺酸度洛西汀(1.59g)的甲苯(50ml)溶液中，將該混合物攪拌10分鐘，加入如實(shí)施例4所述制得的片劑顆粒(25.0g)，將該混合物在60°C攪拌5分鐘，在70°C將溶劑減`壓除去，獲得了可自由流動(dòng)粉狀固體(26.0g)。
【權(quán)利要求】
1.含有吸附在固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述度洛西汀呈其游離堿形式。
3.一種制備如權(quán)利要求1所述的吸附在固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物的藥物組合物的方法，其特征在于將度洛西汀或其可藥用衍生物的溶液與吸附或吸收固體載體材料混合，并將溶劑蒸發(fā)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在溶劑蒸發(fā)前將載體材料懸浮在溶劑中。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在溶劑蒸發(fā)前將載體材料溶解在溶劑中。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)所述的方法，其中溶劑的蒸發(fā)是通過噴霧干燥進(jìn)行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的吸附在固體載體上或被固體載體吸收的度洛西汀或其可藥用衍生物的藥物組`合物在制備用于治療抑郁癥的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P25/24GK103860473SQ201210528992
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月11日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司