13a-(S)去氧娃兒藤寧衍生物、其藥物組合物與用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)所示的13a-(S)去氧娃兒藤寧衍生物，這類(lèi)化合物的制備方法，含有它們的藥物組合物以及這類(lèi)化合物在制備預(yù)防和/或治療癌癥和/或炎癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】1 3a-(S)去氧娃兒藤寧衍生物、其藥物組合物與用途
[0001]本發(fā)明是分案申請(qǐng)，原案的申請(qǐng)?zhí)柺?01080000786.7，申請(qǐng)日是2010年03月02日，發(fā)明名稱(chēng)為“13a_(S)去氧娃兒藤寧衍生物、其制法和藥物組合物與用途”
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種13a_(S)去氧娃兒藤寧衍生物，這類(lèi)化合物的制備方法，含有它們的藥物組合物以及這類(lèi)化合物在制備預(yù)防和/或治療癌癥和/或炎癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]菲并吲哚里西啶生物堿主要分布于蘿摩科娃兒藤屬植物中，具有多種藥理活性，其中的抗腫瘤作用和抗炎作用令人關(guān)注。在美國(guó)國(guó)家癌癥研究院(NCI)抗腫瘤篩選中發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)生物堿對(duì)于60種腫瘤細(xì)胞株具有顯著的作用，半數(shù)生長(zhǎng)抑制劑量(GI5tl)在10_8M水平，并且對(duì)于惡性腫瘤，比如黑色素瘤和肺癌細(xì)胞有良好的選擇性，對(duì)于耐藥癌細(xì)胞系有效，并且與其它抗癌藥沒(méi)有交叉耐藥性。
[0004](+)-13a_(S)_去氧娃兒藤寧(已申請(qǐng)化合物專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?00610076298.X)是分離于蘿摩科娃兒藤屬植物三分丹中一個(gè)菲并吲哚里西啶生物堿，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)于人口腔上皮癌細(xì)胞KB和人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8的IC5tl分別是0.13 μ M和0.26 μ M0
[0005]對(duì)這類(lèi)化合物抗腫瘤活性的作用機(jī)理的研究表明，其對(duì)于細(xì)胞的DNA和RNA以及蛋白質(zhì)的合成皆有影響(Bioorg Med Chem Lett.2006, 16:4300 - 4304.),但是進(jìn)一步分子藥理學(xué)的研究表明，其作用機(jī)理與臨床應(yīng)用的各種抗腫瘤藥的作用機(jī)理截然不同，這類(lèi)化合物對(duì)于影響RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程的NF- K B信號(hào)通路具有選擇性的強(qiáng)效抑制作用，并且這種作用強(qiáng)度與其細(xì)胞毒活性的強(qiáng)度相互對(duì)應(yīng)[Mol Cancer Ther.2006, 5 (10): 2484-2493.]，但具體的作用靶點(diǎn)還在研究之中。
[0006]這類(lèi)化合物的抗炎作用也與其抑制NF- K B信號(hào)通路有關(guān)，而此作用又與其阻斷NF- K B信號(hào)通路上游的MEKKl的作用密切相關(guān)[Mol Pharm.2006, 69 (3): 749-758.]，但具體的作用靶點(diǎn)還是未知的。
[0007]迄今為止，這類(lèi)化合物確切的作用靶點(diǎn)還未確定，揭示這一全新的靶點(diǎn)、全新的作用機(jī)理對(duì)于癌癥及其它疾病的治療意義重大。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供通式(I)化合物、及其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物。
[0009]本發(fā)明要解決的又一技術(shù)問(wèn)題在于提供制備通式(I)化合物、及其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物的方法。
[0010]本發(fā)明要解決的又一技術(shù)問(wèn)題在于提供一種藥物組合物，其包括至少一個(gè)通式(I)化合物、及其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物及其藥用鹽及藥用載體和/或賦形劑。
[0011]本發(fā)明要解決的再一技術(shù)問(wèn)題在于提供通式(I)化合物、及其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物在制備用于預(yù)防和/或治療癌癥和/或炎癥藥物中的應(yīng)用。
[0012]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0013]根據(jù)本發(fā)明，去氧娃兒藤寧化合物如通式(I)所示:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種由下述通式(I)表示的去氧娃兒藤寧類(lèi)化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(LAc)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBa)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBb)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBc)所示的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽:
10.根據(jù)權(quán) 利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，及其藥效學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物選自:
11.一種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的如權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的任一化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統(tǒng)。
13.權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療癌癥和/或炎癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥選自結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、肝癌、肺癌 、胰腺癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103880839SQ201210518447
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2009年3月3日
【發(fā)明者】庾石山, 陳曉光, 呂海寧, 劉振佳, 徐嵩, 馬雙剛 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所