專利名稱：醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途。
背景技術(shù)：
血磷酸鹽過多癥即高磷血癥，是慢性腎衰的并發(fā)癥之一，80%的腎透析病人患有此癥。該病癥除引起骨折等骨骼方面的疾病外，還會造成心血管系統(tǒng)的損害，據(jù)報導(dǎo)患者中約有50%的患者會因此而死亡(沈磊、晉展.抗高磷酸血癥新藥碳酸鑭.藥學(xué)進(jìn)展，2005，29(6):286-287.)。目前該病的治療主要為飲食控制和使用磷酸鹽結(jié)合劑。磷酸鹽結(jié)合劑可以螯合食物中的磷及阻止胃腸道中磷的吸收。常用的磷酸鹽結(jié)合劑包括含鋁的磷結(jié)合劑，如氫氧化鋁；含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣；以及含鎂的磷結(jié)合劑，如碳酸鎂等。其中，氫氧化鋁是磷結(jié)合力最強的降磷藥物，但長期臨床發(fā)現(xiàn)服用鋁制劑易有鋁中毒現(xiàn)象，目前已較少使用。在使用鈣鹽時，長期服用易弓I起脹氣、噯氣及便秘，導(dǎo)致心血管鈣化等心血管疾病。在使用含鎂的磷結(jié)合劑時，對于腎衰者容易引起高血鎂癥。此外，先令公司(Shire)研發(fā)上市了碳酸鑭,商品名為Fosrenol。作為一種非鈣、非鋁的磷酸結(jié)合劑，碳酸鑭具有與傳統(tǒng)結(jié)合劑同樣降低病人血清中的磷酸鹽水平的作用。水合碳酸 鑭已用于治療高磷血癥(參見例如美國專利5，968，976)和腎衰竭者的高磷血癥(參見例如JP1876384)。經(jīng)選擇的碳酸鑭水合物可以經(jīng)胃腸道施用用于治療腎衰竭病人的血磷酸鹽過多癥(CN 96193918.4，1996.3.19)。然而臨床結(jié)果表明，碳酸鑭應(yīng)避免長期服用，雖然一般認(rèn)為稀土元素是低毒元素，但金屬鑭在體內(nèi)蓄積的安全后果還缺少臨床數(shù)據(jù)。服用碳酸鑭最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率比傳統(tǒng)的磷酸結(jié)合劑高約6%，這種差距可以解釋為長期給藥之故。碳酸鑭與傳統(tǒng)藥物相比，嚴(yán)重副作用的發(fā)生率和致死率分別為65.4%和51.0%及6.0%和2.6%(沈磊、晉展.抗高磷酸血癥新藥碳酸鑭.藥學(xué)進(jìn)展，2005，29 ￠):286-287.)。因此，本領(lǐng)域仍然存在這樣的需求:希望得到一種臨床使用更安全有效的、與磷離子結(jié)合能力更好的、性能優(yōu)越的磷結(jié)合劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對醋酸鑭進(jìn)行了大量的研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了醋酸鑭在許多試驗中比標(biāo)準(zhǔn)的商品碳酸鑭表現(xiàn)出更好的與磷離子結(jié)合的能力，且有優(yōu)于碳酸鑭的性能。本發(fā)明的目的是提供醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途。具體地說，一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含La (CH2COO) 3.XH2O形式的醋酸鑭和藥學(xué)上可接受的載體(或輔料)，這里，X的值為0-9，優(yōu)選0、0.5、1、1.5、2、3、
4、5、或 6，更優(yōu)選 0.5-1.5。
本發(fā)明提供的醋酸鑭藥物組合物，其中，醋酸鑭在所述藥物組合物中的重量百分比含量為I至99%，優(yōu)選地，10至80%，這里，所述重量百分比是以無水的醋酸鑭計。本發(fā)明提供的醋酸鑭藥物組合物可制成適于口服的劑型，包括口服固體劑型，如片劑(包括咀嚼片)、膠囊、散劑、顆粒劑或包衣丸；也可以是口服液體劑型，如懸浮液或糖槳。本發(fā)明提供的醋酸鑭藥物組合物制成適于口服固體劑型或口服液體劑型，這里所述的載體(或輔料)可選自現(xiàn)有技術(shù)中已知的，而且，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)需要選擇適于制備口服固體劑型或口服液體劑型的常規(guī)載體(或輔料)。例如參考——奚念朱主編，《藥劑學(xué)》(第三版)，人民衛(wèi)生出版社，1994年。另一個方面，本發(fā)明提供了含醋酸鑭藥物組合物的制備方法，包括如下步驟:(I)制備 La (CH2COO) 3.XH2O 形式的醋酸鑭；(2)將步驟(I)得到的La (CH2COO) 3.ΧΗ20形式的醋酸鑭與藥學(xué)上可接受的載體混合。本發(fā)明提供的含醋酸鑭藥物組合物的制備方法，其中，無水的醋酸鑭可以采用下列方法制備:(i)取IOg氧化鑭加至盛有500mL醋酸酐的反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱，回流反應(yīng)6 IOh至反應(yīng)結(jié)束；生成的產(chǎn)物沉積于容器底部，過濾，產(chǎn)物置于裝有固體氫氧化鉀和無水氯化鈣的真空干燥器中干燥24小時以上，再將產(chǎn)物置于真空干燥箱中，于100°C，一 0.095MPa下干燥?；蛘?ii) 取IOg氧化鑭溶于500mL 50%醋酸溶液中，用蒸氣浴加熱下攪拌溶解；若有少量不溶物殘留在容器底部，過濾將之除去；將所得濾液置減壓濃縮除去大部分溶劑；放置冷卻后析出晶體；過濾收集晶體，將其置于裝有粒狀氫氧化鈉及高氯酸鎂的真空干燥器中，抽真空進(jìn)行干燥，得到水合醋酸鑭；可用下述A法或B法除去結(jié)晶水。A法:將得到的水合醋酸鑭在150°C于抽真空條件下加熱至恒重，得到無水醋酸鑭。B法:取IOg得到的醋酸鑭水合物，置于反應(yīng)瓶中，加入無水的N，N—二甲基甲酰胺150mL，攪拌使醋酸鑭盡可能溶解于DMF中，然后加入無水甲苯200mL，蒸餾除去甲苯水共沸物，生成的La (CH3COO) 3.DMF析出。過濾，用乙醚洗滌，收集晶體放至置無水氯化鈣和五氧化二磷的真空保干器中保存。最后將晶體置于真空干燥箱置中在180°C左右加熱，以除去DMF，得到無水醋酸鑭。本發(fā)明中所使用的La (CH2COO)3 -XH2O形式的醋酸鑭用元素分析(La、C和H)、TGA分析測試，從而確定其分子式。第三方面，本發(fā)明提供了含有醋酸鑭藥物組合物治療血磷酸鹽過多癥的藥物方面的應(yīng)用。對于本發(fā)明的含有醋酸鑭藥物組合物，可以用通常的藥理學(xué)方法來確定適用的劑量。每日需要的醋酸鑭劑量為0.l-20g (以無水醋酸鑭計)，優(yōu)選約0.5-15g;可采用口服的方式，并且可以采用每日一次或多次的方式。本發(fā)明提供了不用將任何的鑭進(jìn)入血流就能結(jié)合磷酸鹽的可能性，這樣就不會引起毒性作用的問題。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的醋酸鑭藥物組合物具有安全性更好、降低磷酸鹽更迅速的優(yōu)點。本發(fā)明所涉及的TGA測試儀器及測試條件為:美國Perkin Elmer ThermalAnalysis Pyris I TGA ;以 10°C/min 速度加熱，從 25°C至 500°C。
圖1表示的是實施例2制備水合醋酸鑭的TGA圖譜。
具體實施例方式下面通過具體的實例來進(jìn)一步敘述本發(fā)明的實施方案。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可對下列實例進(jìn)行修改，但仍然屬于本發(fā)明請求保護(hù)的范圍。實施例1取IOg氧化鑭加至盛有500mL醋酸酐的反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱，回流反應(yīng)6 IOh至反應(yīng)結(jié)束。生成的產(chǎn)物沉積于容器底部，過濾，產(chǎn)物置于裝有固體氫氧化鉀和無水氯化鈣的真空干燥器中干燥24小時以上，再將產(chǎn)物置于真空干燥箱中，于100°C，一 0.095MPa下干燥。將得到的無水醋酸鑭粉狀物與阿巴斯甜混合即得散劑。實施例2取IOg氧化鑭溶于50 0mL 50%醋酸溶液中，用蒸氣浴加熱下攪拌溶解。若有少量不溶物殘留在容器底部，過濾將之除去。將所得濾液置減壓濃縮除去大部分溶劑。放置冷卻后析出晶體。過濾收集晶體，將其置于裝有粒狀氫氧化鈉及高氯酸鎂的真空干燥器中，抽真空進(jìn)行干燥，得到水合醋酸鑭(0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6摩爾水)。其中1.5摩爾水的水合醋酸鑭TGA如圖1。A法:將上述的水合醋酸鑭在150°C于抽真空條件下加熱至恒重，得到無水醋酸鑭。B法:取IOg醋酸鑭水合物，置于反應(yīng)瓶中，加入無水的N，N—二甲基甲酰胺150mL，攪拌使醋酸鑭盡可能溶解于DMF中，然后加入無水甲苯200mL，蒸餾除去甲苯水共沸物，生成的La (CH3COO) 3.DMF析出。過濾，用乙醚洗滌，收集晶體放至置無水氯化鈣和五氧化二磷的真空保干器中保存。最后將晶體置于真空干燥箱置中在180°C左右加熱，以除去DMF，得到無水醋酸鑭。將上述得到的無水醋酸鑭以常規(guī)劑量、常規(guī)的方法制備成片劑或膠囊劑。試驗例I以實施例1或2得到的無水醋酸鑭與碳酸鑭分別開展如下的試驗:(I)將31.76克無水Na2HP04、19.63克NaCl溶解在2.5升去離子水中制備成基礎(chǔ)溶液。(2)加入濃鹽酸，取IOOml基礎(chǔ)溶液調(diào)節(jié)至ρΗ3.0。(3)取5ml試液通過0.02 μ m濾膜的過濾器，得到標(biāo)記為時間O的試樣。用“ σ診斷比色磷測試盒”對其進(jìn)行分析。(4)加入5ml新鮮的基礎(chǔ)溶液使得重新達(dá)到IOOml并重新將溶液的pH值調(diào)到3.0。
(5)在室溫下攪拌加入一定量的粉狀醋酸鑭(實例I或2)、或者碳酸鑭，加入量是以使溶液中的鑭離子比磷酸鹽過剩兩倍的摩爾數(shù)進(jìn)行計算。(6)以0.5至10分鐘的時間間隔進(jìn)行取樣，測定磷酸鹽的百分比。結(jié)果如表I所
/Jn ο表I
權(quán)利要求
1.醋酸鑭或其水合物在制備治療血磷酸鹽過多癥的藥物中的應(yīng)用，這里，所述的水合物為大于O、且小于或等于9個摩爾的水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述的水合物為0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6個摩爾的水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中，所述的水合物為0.5-1.5個摩爾的水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中，所述的藥物為口服給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，所述的口服給藥為口服固體劑型或口服液體劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，所述的口服給藥，每日醋酸鑭劑量為0.l_20g，并且可采用每日一次或多次的方式。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng) 用，其中，所述的口服給藥，每日醋酸鑭劑量為約0.5-15g。
全文摘要
本發(fā)明公開了醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途，本發(fā)明的醋酸鑭或其水合物在許多試驗中比碳酸鑭表現(xiàn)出更好的與磷離子結(jié)合的能力，且有優(yōu)于碳酸鑭的性能。
文檔編號A61K31/19GK103120654SQ20121045013
公開日2013年5月29日 申請日期2012年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月23日
發(fā)明者許永翔, 冒郭琴 申請人:南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司, 許永翔