專利名稱：一種用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的復(fù)合物，尤其是一種用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的水解骨膠原蛋白復(fù)合物。
背景技術(shù)：
皮膚是人體的最大器官，是人體的第一道防線，皮膚健康是保持人體健康的關(guān)鍵，也是美化皮膚的一種體現(xiàn)。目前，皮膚的疾病有很多種，且容易接觸到有毒物及細(xì)菌等，所以皮膚的保護(hù)顯得十分重要。目前，皮膚瘙癢癥的發(fā)病率比較高，但并沒有很好的外用藥可以對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和治療。通常，皮膚瘙癢癥是指無原發(fā)皮疹，是一種皮膚神經(jīng)官能癥疾患。皮膚瘙癢癥常見的情況有全身發(fā)生，或者面、背或四肢發(fā)生。一般，皮膚瘙癢癥與皮膚太干燥或者皸裂有關(guān)?！ど暾?qǐng)?zhí)枮?00610114364. 8的中國專利申請(qǐng)公開了一種荔枝提取物的護(hù)手霜，對(duì)皮膚皸裂取得了一定的效果，并指出荔枝提取物與一些草藥的配合對(duì)皸裂的效果更為明顯。但是，上述提取物對(duì)于皮膚瘙癢癥的預(yù)防或治療效果仍然有待于提高?，F(xiàn)有技術(shù)中也存在將生物醫(yī)用高分子水解物(例如水解膠原蛋白等)作為祛皺、抗衰老等化妝品的輔料使用的報(bào)道，也存在將生物醫(yī)用高分子作為透皮給藥過程中消除皮膚刺激藥物的輔料使用的報(bào)道。但是尚沒有將生物醫(yī)用高分子水解物(例如水解膠原蛋白等)作為預(yù)防和治療皮膚瘙癢癥的報(bào)道，更沒有將這些分子(例如水解膠原蛋白等)作為預(yù)防和治療皮膚瘙癢癥的活性組分的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本申請(qǐng)的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種復(fù)合物，其可以預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥。本發(fā)明的另一目的在于提供一種復(fù)合物的用途，其用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥。本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過銳意研究，發(fā)現(xiàn)如下技術(shù)方案達(dá)到上述目的。本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的復(fù)合物，所述復(fù)合物包括以下活性組分(I)水解膠原蛋白；和(2)透明質(zhì)酸；和(3)尿囊素化合物；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的復(fù)合物，優(yōu)選地，所述的水解膠原蛋白為水解骨膠原蛋白。根據(jù)本發(fā)明所述的復(fù)合物，優(yōu)選地，所述的尿囊素鋁化合物選自以下化合物組成的組二羥基鋁尿囊素、氯羥基鋁尿囊素或氯羥基鋁尿囊素丙二醇。根據(jù)本發(fā)明所述的復(fù)合物，優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為 5-15 1-6 1-6。根據(jù)本發(fā)明所述的復(fù)合物，優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為10 3 2 ;所述膠原蛋白的重均分子量為1000 20000Da ;和所述透明質(zhì)酸的重均分子量為50 13000kDa。
根據(jù)本發(fā)明所述的復(fù)合物，優(yōu)選地，所述復(fù)合物還包括以下組分十八醇、白油、甘油、硅油、單硬脂酸甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、十二醇硫酸鈉、棕櫚酸異辛酯、聚二甲基硅氧烷、VC-乙基醚、防腐劑、抗氧化劑和香料。本發(fā)明還提供一種復(fù)合物，所述復(fù)合物由以下組分組成，(I)水解膠原蛋白；和
(2)透明質(zhì)酸；和(3)尿囊素化合物；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。本發(fā)明還提供一種復(fù)合物，所述復(fù)合物由以下組分組成(1)水解膠原蛋白；和
(2)透明質(zhì)酸；和(3)尿囊素化合物；和(4)十八醇、白油、甘油、硅油、單硬脂酸甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、十二醇硫酸鈉、棕櫚酸異辛酯、聚二甲基硅氧烷、VC-乙基醚、防腐劑、抗氧化劑和香料；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的復(fù)合物，優(yōu)選地，所述的水解膠原蛋白為水解骨膠原蛋白 ；所述的尿囊素鋁化合物選自以下化合物組成的組二羥基鋁尿囊素、氯羥基鋁尿囊素或氯羥基鋁尿囊素丙二醇。本發(fā)明還提供一種上述復(fù)合物的用途，其用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥。本發(fā)明的復(fù)合物可以高效地預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥，尤其是對(duì)于老年性皮膚瘙癢癥，具有非常好的治療效果。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，所述的“份數(shù)”均表示“重量份”，除非特別聲明；所述的“百分比”均表示“重量百分比”，除非特別聲明；所述的“比例”均表示“質(zhì)量比”，除非特別聲明。<復(fù)合物>在本發(fā)明中，復(fù)合物(complex)是一種集合體，其中各個(gè)組分之間通過相互作用(物理的、化學(xué)的等)結(jié)合在一起，具有一定功能或明顯物化特性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，復(fù)合物包括以下活性組分(1)水解膠原蛋白；
(2)透明質(zhì)酸；和(3)尿囊素化合物。所謂“活性組分”是指可以在預(yù)防或治療瘙癢癥時(shí)起到關(guān)鍵作用的必要組分。如果缺少其中一種活性組分，則預(yù)防或治療瘙癢癥的效果將收到影響?，F(xiàn)有技術(shù)中，盡管有將水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸、尿囊素化合物分別用于化妝品的記載，但是尚沒有將這三種組分作為活性組分組合使用的記載。本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，將上述三種組分作為活性組分組合使用，可以具有協(xié)同作用，很好地起到預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的作用。在本發(fā)明的上述復(fù)合物中，上述三種組分的用量并沒有特別的限定。為了更好的提高預(yù)防手部皮膚瘙癢癥的效果，優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物質(zhì)量比為5-15 1-6 1-6。更優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為6-12 2-5 2-5。更優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為10
3 2。此時(shí)，可以達(dá)到更好的治療皮膚瘙癢癥的效果。為了改善本發(fā)明復(fù)合物的穩(wěn)定性等性能，優(yōu)選地，所述復(fù)合物還包括選自以下組分組成的組十八醇、白油、甘油、硅油、單硬脂酸甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、十二醇硫酸鈉、棕櫚酸異辛酯、聚二甲基硅氧烷、VC-乙基醚、防腐劑、抗氧化劑或/和香料。這些組分可以選擇其中一種，或者選擇兩種以上的混合物。在烷基酚聚氧乙烯醚中，所述“烷基”可以選自碳原子數(shù)為6 20，優(yōu)選8 15，更優(yōu)選9 12的烷基。具體的烷基酚聚氧乙烯醚的實(shí)例可以選自己基酚聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、癸基酚聚氧乙烯醚、十二烷基酚聚氧乙烯醚、十四烷基酚聚氧乙烯醚、十六烷基酚聚氧乙烯醚、十八烷基酚聚氧乙烯醚、和/或二十烷基酚聚氧乙烯醚。在本發(fā)明中，VC-乙基醚是指維生素C乙基醚，CAS 號(hào)為 86404-04-8。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
，本發(fā)明的復(fù)合物由(I)水解膠原蛋白；(2 )透明質(zhì)酸；和(3)尿囊素化合物。烷基酚聚氧乙烯醚的具體實(shí)例如前所述。本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，只要上述三種組分存在，即可起到預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的作用。在本發(fā)明的上述復(fù)合物中，組分(1)、(2)和(3)的用量也沒有特別的限定。為了更好的提高預(yù)防手部皮膚瘙癢癥的效果，優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為5-15 1-6 1-6。更優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為6-12 2-5 2-5。更優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為 10 : 3 : 2。此時(shí)，可以達(dá)到更好的治療皮膚瘙癢癥的效果。根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)具體實(shí)施方式
，本發(fā)明的復(fù)合物由以下組分組成，(I)水解膠原蛋白；(2)透明質(zhì)酸；(3)尿囊素化合物；和(4)十八醇、白油、甘油、硅油、單硬脂酸甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、十二醇硫酸鈉、棕櫚酸異辛酯、聚二甲基硅氧烷、VC-乙基醚、防腐齊U、抗氧化劑和香料。烷基酚聚氧乙烯醚的具體實(shí)例如前所述。在本發(fā)明的上述復(fù)合物中，組分(1)、(2)和(3)、(4)的用量也沒有特別的限定。為了更好的提高預(yù)防手部皮膚瘙癢癥的效果，優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為5-15 1-6 1-6。更優(yōu)選地，膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為6-12 2-5 2-5。更優(yōu)選地，水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為10 : 3 : 2。此時(shí)，可以達(dá)到更好的治療皮膚瘙癢癥的效果。盡管上述復(fù)合物用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的機(jī)理尚不明確，但是我們推測(cè)可能存在如下原因尿囊素化合物對(duì)皮膚具有軟化作用，從而有利于水解膠原蛋白和透明質(zhì)酸的滲透；水解膠原蛋白(尤其是水解骨膠原蛋白)對(duì)皮膚細(xì)胞具有促進(jìn)生長(zhǎng)作用，以使皮膚更新速度加快；而透明質(zhì)酸保濕并協(xié)同膠原蛋白進(jìn)行皮膚的修復(fù)。上述三種復(fù)合物協(xié)同作用，從而有效地預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥。本發(fā)明的復(fù)合物可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。在本發(fā)明中，所述的復(fù)合物可以作為護(hù)手用品使用或者作為治療瘙癢癥的藥品使用。本發(fā)明的復(fù)合物可以采用真空包裝；或者也可以將產(chǎn)品包裝時(shí)充入氮?dú)?、二氧化碳等惰性氣體中的一種或多種?！此饽z原蛋白〉膠原蛋白主要分布在哺乳動(dòng)物的結(jié)締組織中，對(duì)動(dòng)物和人體皮膚、血管、骨骼、筋腱、牙齒和軟骨的形成都十分重要。本發(fā)明的水解膠原蛋白以動(dòng)物皮、骨、筋或鱗為原料制備。所述的動(dòng)物包括但不限于豬、牛、氧、魚、海蜇等。這些水解膠原蛋白可通過CN101948900A、CN101643766B、CN101322677B、CN101156643A 等公開的方法進(jìn)行制備。此將它們作為參考引入本文。在本發(fā)明中，優(yōu)選地，水解膠原蛋白可以是來源于骨、皮或筋腱為原料得到的膠原蛋白；更優(yōu)選地，本發(fā)明的水解膠原蛋白選自水解骨膠原蛋白。本發(fā)明的水解膠原蛋白可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備得到。例如，以羅非魚皮為原料，將魚皮剪碎后加入正己烷，脫脂后用氫氧化鈉溶液除雜蛋白，然后用醋酸溶液提取膠原蛋白，經(jīng)濃縮、冷凍干燥得到膠原。用提取的膠原制備膠原蛋白的方法將提取得到的膠原加入水，溶解，然后利用蛋白酶進(jìn)行酶解，經(jīng)濃縮、噴霧干燥后得到水解膠原蛋白。再如，以豬皮作原料，刮脂、切條、斬拌后堿浸泡，水洗后繼續(xù)用酸浸泡，然后打漿，蛋白酶水解后，分離出上清液中和至中性，噴霧干燥即得水解膠原蛋白。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，水解膠原蛋白的重均分子量在500 20000Da之間，優(yōu)選為1000 3000Da之間。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，水解膠原蛋白的重均分子量在500 20000Da 之間，優(yōu)選為100 5000Da之間。其中，Da為道爾頓，表示重
均分子量的單位。在本發(fā)明的復(fù)合物中，為了更好的提高預(yù)防和治療皮膚瘙癢癥的效果，膠原蛋白優(yōu)選為5-15重量份，更優(yōu)選地為6-12重量份；再優(yōu)選為10重量份?！赐该髻|(zhì)酸〉透明質(zhì)酸是由D-葡糖醛酸和N-乙?；?D-葡糖胺殘基交替連接形成的天然雜多糖。透明質(zhì)酸存在于細(xì)胞外周的凝膠、脊椎動(dòng)物生物體的結(jié)締組織基礎(chǔ)物質(zhì)、關(guān)節(jié)滑膜液、玻璃體和臍帶中。透明質(zhì)酸在生物體中作為許多組織細(xì)胞(諸如皮膚、腱、肌肉和軟骨)的機(jī)械支持物，并具有諸如組織水化、潤(rùn)滑以及細(xì)胞遷移和分化等功能。本發(fā)明的透明質(zhì)酸可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法獲得，例如通過雞冠提取、人臍帶提取、微生物發(fā)酵等方法獲得。雞冠提取主要通過酶降解來實(shí)現(xiàn)(CN1064372A)。微生物發(fā)酵法例如是通過構(gòu)建透明質(zhì)酸合成酶基因Has和尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶基因在大腸桿菌中共表達(dá)的重組表達(dá)載體，將該重組表達(dá)載體轉(zhuǎn)化大腸桿菌獲得工程大腸桿菌，發(fā)酵該工程大腸桿菌得到透明質(zhì)酸(CN102154190A)。另外，可以使用鏈球菌屬的新型的微生物，并發(fā)酵獲得透明質(zhì)酸(CN1085728A)。在此，將上述專利的全文作為參考引入本文。此外，本發(fā)明的透明質(zhì)酸還可以通過 CN102134287A、CN102124120A、CN102154405A、或 CN102154401A的公開的方法獲得。將上述專利的全文作為參考引入本文。本發(fā)明的透明質(zhì)酸包括未改性的透明質(zhì)酸或者透明質(zhì)酸衍生物。優(yōu)選地，本發(fā)明的透明質(zhì)酸選自未改性的透明質(zhì)酸。在本發(fā)明中，所謂未改性的透明質(zhì)酸就是沒有進(jìn)行化學(xué)改性的透明質(zhì)酸。在本發(fā)明中，透明質(zhì)酸衍生物包括但不限于透明質(zhì)酸的酯類、透明質(zhì)酸的鹽類、透明質(zhì)酸的酰胺類、交聯(lián)的透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸的過羧酸化物、透明質(zhì)酸的脫乙?；铩⒒蛘咄该髻|(zhì)酸的O-硫酸化物。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的透明質(zhì)酸衍生物包括透明質(zhì)酸的酯類、透明質(zhì)酸的鹽類、透明質(zhì)酸的酰胺類、或交聯(lián)的透明質(zhì)酸。更優(yōu)選地，用于本發(fā)明的透明質(zhì)酸衍生物為透明質(zhì)酸的鹽類。在本發(fā)明中，透明質(zhì)酸的鹽類可以為透明質(zhì)酸與有機(jī)和/或無機(jī)堿形成的鹽，包括但不限于透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸鎂或透明質(zhì)酸鈣。在本發(fā)明中，透明質(zhì)酸衍生物可以為透明質(zhì)酸的酯類以及如下文獻(xiàn)中所述的衍生物US 5, 356, 883 ；US 6, 548, 081 ；US 4, 851, 521 ；US 6, 027, 741 ；US2003181689 ；EP1095064 ；EP 0341745 ；W0 02/18450和WO 2004/035629。在此，將上述專利的全文作為參考引入本文。在本發(fā)明中，透明質(zhì)酸的酯類可以為透明質(zhì)酸與脂族、芳脂族、環(huán)脂族、芳族、環(huán)狀和雜環(huán)的醇形成的酯。在本發(fā)明中，透明質(zhì)酸的酰胺類可以為與脂族、芳脂族、環(huán)脂族、芳族、環(huán)狀和雜環(huán)的胺形成的酰胺。在本發(fā)明中，透明質(zhì)酸的過羧酸化物可以為通過氧化N-乙酰基-D-葡糖胺單元的伯羥基獲得的透明質(zhì)酸的過羧酸化物。透明質(zhì)酸的脫乙?；餅閬碓从贜-乙?；?D-葡糖胺單元脫乙?；蛐纬傻耐该髻|(zhì)酸衍生物。在本發(fā)明的復(fù)合物中，所述透明質(zhì)酸的重均分子量為50 13000kDa，優(yōu)選為100 5000kDa，更優(yōu)選為 300 3000kDa。
為了更好的提高預(yù)防和治療皮膚瘙癢癥的效果，透明質(zhì)酸優(yōu)選為1-6重量份，更優(yōu)選為2-5重量份，再優(yōu)選為3重量份。<尿囊素化合物>在本發(fā)明中，所述復(fù)合物包括活性成分尿囊素化合物。尿囊素化合物包括尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。尿囊素(C4H6N4O3)是脲基海因，其尿素部分對(duì)皮膚作用的病理觀察表明，主要改變?yōu)榻琴|(zhì)層的退行性變，區(qū)域性角質(zhì)膨脹增厚，表皮棘細(xì)胞內(nèi)水腫及出現(xiàn)裂隙，真皮膠原纖維輕度退行性變，說明其有使角質(zhì)層溶解變性以及增加皮膚水分的作用。表皮角質(zhì)層的攝水能力主要依靠連接角化細(xì)胞的非角蛋白的電子致密的接合劑基質(zhì)，而角蛋白本身對(duì)皮膚的整個(gè)濕度作用較小，尿囊素滋潤(rùn)皮膚是由于它能增加和促進(jìn)接合基質(zhì)的水合能力，還能作用于角蛋白，使其結(jié)合水的能力增加，使皮膚變得光滑、滋潤(rùn)和柔韌。尿囊素的尿素部份有抗霉菌和抗細(xì)菌的作用，尿囊素正作為外用制劑廣泛用于皮膚科臨床，為手足皸裂、魚鱗病、銀屑病、多種角化性皮膚病、擴(kuò)創(chuàng)和清潔創(chuàng)面及消化性潰瘍的治療提供了新的有效途徑。本發(fā)明的尿囊素可通過CN 1271728A、CN 102617476A、CN 1765888A或CN1528749A公開的方法獲得。尿囊素不僅是堿性化合物，而且是一種弱酸，同時(shí)對(duì)于酸式鹽化合物來說也可作為弱堿，所以，尿囊素可與許多物質(zhì)生成金屬鹽和加合物，這些金屬鹽和加合物不僅保持尿囊素的本身性質(zhì)，而且也不喪失被加成之物質(zhì)的固有性質(zhì)。尿囊素鋁化合物為治療皮膚病提供了一種廣泛而有效的功能。因?yàn)殇X離子的收斂性和尿囊素理想的特性得到了充分的結(jié)合。尿囊素的存在提高了鋁鹽的作用，并消除了一些患者對(duì)鋁鹽過敏而產(chǎn)生的刺激。實(shí)驗(yàn)也表明，尿囊素鋁鹽無刺激性、無過敏性，可用作去汗除臭劑、潤(rùn)濕劑及皮膚收斂劑。常見的幾種尿囊素鋁化合物有二羥基鋁尿囊素(Al (OH)2C4H5N4O3),氯羥基鋁尿囊素丙二醇([Al2 (OH) 4C1C4H5N403] C3H8O2)和氯羥基鋁尿囊素(Al2 (OH) 4CIC4H5N4O3下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。以下實(shí)施例中使用的透明質(zhì)酸為沒有進(jìn)行化學(xué)改性的透明質(zhì)酸。實(shí)施例1配方水解骨膠原蛋白、氯羥基鋁尿囊素丙二醇和透明質(zhì)酸的總量O. 75g (三者的質(zhì)量比為10 3 2)，十八醇8. 5g，白油3g，聚二甲基硅氧烷4. 5g，棕櫚酸異辛酯3g，甘油8g，單硬脂酸甘油酯lg，壬基酹聚氧乙烯醚O. 60g,十二醇硫酸鈉O. 40g,香精O. 5g,防腐劑適量，加水至100g。工藝將水解骨膠原蛋白、氯羥基鋁尿囊素丙二醇和透明質(zhì)酸按上述比例混合，然后在90°C的溫度條件下與除了香料外的其它組分混合乳化30分鐘，再以每分鐘1°C的速度進(jìn)行降溫，溫度降到55°C時(shí)加入香料，乳化后即可得到產(chǎn)品備用。實(shí)施例2配方水解骨膠原蛋白、氯羥基鋁尿囊素丙二醇和透明質(zhì)酸的總量1. OOg (三者的質(zhì)量比為15 : 6 : 6),十八醇8. 5g,白油3g,聚二甲基娃氧燒4. 5g,棕櫚酸異辛酯3g,甘油8g，單硬脂酸甘油酯lg，壬基酹聚氧乙烯醚O. 60g,十二醇硫酸鈉O. 40g,香精O. 5g,防腐劑適量，加水至100g。工藝除了配方不同之外，其它工藝條件與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3配方水解骨膠原蛋白、氯羥基鋁尿囊素丙二醇和透明質(zhì)酸的總量3. OOg (三者的質(zhì)量比為5 I 1)，十八醇8.5g，白油3g，聚二甲基硅氧烷4.5g，棕櫚酸異辛酯3g，甘 油8g,單硬脂酸甘油酯Ig,壬基酹聚氧乙烯醚O. 60g,十二醇硫酸鈉O. 40g,香精O. 5g,防腐劑適量，二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT) O. 02g,重氮烷基咪唑脲(極美II) O. 02g, EDTA 二鈉O. 05g，加水至 IOOg0工藝除了配方不同之外，其它工藝條件與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4配方水解骨膠原蛋白、氯羥基鋁尿囊素丙二醇和透明質(zhì)酸的總量(三者的質(zhì)量比為 10 : 3 : 2)3.00g，加水至 IOOg0工藝除了配方不同之外，其它工藝條件與實(shí)施例1相同。實(shí)施例5除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例1相同。實(shí)施例6除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例2相同。實(shí)施例7除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例3相同。實(shí)施例8除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為二羥基鋁尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例I相同。實(shí)施例9除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為二羥基鋁尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例2相同。實(shí)施例10除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為二羥基鋁尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例3相同。實(shí)施例11除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為氯羥基鋁尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例I相同。實(shí)施例12除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為氯羥基鋁尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例2相同。實(shí)施例13除了將氯羥基鋁尿囊素丙二醇替換為氯羥基鋁尿囊素，其它配方和工藝條件與實(shí)施例3相同。
_9] 治療效果實(shí)驗(yàn)1.臨床目的將實(shí)施例1 13的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，觀察其治療皮膚瘙癢癥的療效和安全性臨床研究。2.具體方法(I)臨床分組分別選擇30例患者隨機(jī)分組、自體對(duì)照臨床試驗(yàn)。治療組本發(fā)明中的實(shí)施例1 13的產(chǎn)品。對(duì)照組尿素硅油乳膏，每只20克，解放軍307醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，批號(hào)總制字(2006)B05036 號(hào)。(2)用藥方法患者手部皮膚局部用本品，每日2次，早/晚各一次，共用3周，在治療期間忌魚蝦海鮮、刺激辛辣食品，不接觸食品、肥皂、堿性物質(zhì)及汽油等有機(jī)物。(3)療效評(píng)價(jià)以主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)分級(jí)評(píng)分作為依據(jù)評(píng)價(jià)作為依據(jù)評(píng)價(jià)臨床療效。臨床評(píng)價(jià)中客觀指標(biāo)包括鱗屑、角化、皸裂，均按4級(jí)(O 3)評(píng)分。其中O為無鱗屑，I為少量白細(xì)碎屑，2為I 3之間,3為棕褐色較厚鱗屑；0為無角化,I為輕微粗糙，2為I 3之間較為粗糙，3為明顯增厚；0為無皸裂，I為細(xì)小、僅限于表皮的裂隙，2為I 3之間裂隙較深達(dá)到真皮淺層輕微疼痛，3為裂隙達(dá)到真皮深層有明顯疼痛影響活動(dòng)。臨床評(píng)價(jià)中主觀指標(biāo)包括瘙癢、干燥、疼痛，均按4級(jí)(O 3)評(píng)分。O為無任何癢感，I為輕微癢感，2為癢，能忍受，3為非常癢，影響睡眠與工作；0為無干燥，I為輕微干燥，2為I 3之間,3為明顯干燥,無潤(rùn)澤；0為無疼痛,I為偶由刺激引起輕微疼痛，2為走路或活動(dòng)引起疼痛，3為明顯疼痛影響工作。(4)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.療效指標(biāo)改善百分率分別計(jì)算主、客觀指標(biāo)于治療前后的總積分，最后得出療效改善百分率。2.療效指標(biāo)改善百分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分X 100%;3.療效評(píng)價(jià)痊愈皮損基本消退，癥狀消退，改善大于90%;顯效癥狀和體征改善大于60%，小于90%;好轉(zhuǎn)癥狀和體征改善大于20%’小于60%;無效癥狀和體征改善小于20%。
4.有效率=(顯效例數(shù)+痊愈例數(shù))/全部病例數(shù)X 100%。3.臨床試驗(yàn)結(jié)果將實(shí)施例1 13的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，觀察其治療皮膚瘙癢癥的療效和安全性臨床研究。治療組和對(duì)照組客觀指標(biāo)、主觀指標(biāo)、總指標(biāo)評(píng)分在治療后1、2、3周都有明顯下降，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P〈0. 01)。治療組客觀指標(biāo)的有效率(顯效+痊愈)為93. 33%，主觀指標(biāo)的有效率(顯效+痊愈)為100%，主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)的總有效率為96. 67%。對(duì)照組對(duì)應(yīng)指標(biāo)為客觀指標(biāo)的有效率為93. 33%，主觀指標(biāo)的有效率為96. 67%、總的有效率為96. 67%。兩組間無明顯差異。治療組和對(duì)照組在3周療程中未出現(xiàn)I例不良反 應(yīng)事件。因此，實(shí)施例1 13的產(chǎn)品可以治療皮膚瘙癢癥，見效快、療效好、安全性高。本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到的任何變形、改進(jìn)、替換均落入本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的復(fù)合物，其特征在于所述復(fù)合物包括以下活性組分(1)水解I]父原蛋白；和(2)透明質(zhì)酸;和(3)尿囊素化合物；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于所述的水解膠原蛋白為水解骨膠原蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述的尿囊素鋁化合物選自以下化合物組成的組二羥基鋁尿囊素、氯羥基鋁尿囊素或氯羥基鋁尿囊素丙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為5-15 1-6 1-6。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)合物，其特征在于水解膠原蛋白、透明質(zhì)酸和尿囊素化合物的質(zhì)量比為10 3 2 ;所述水解膠原蛋白的重均分子量為500 20000Da;和所述透明質(zhì)酸的重均分子量為50 13000kDa。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于所述復(fù)合物還包括以下組分十八醇、白油、甘油、硅油、單硬脂酸甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、十二醇硫酸鈉、棕櫚酸異辛酯、聚二甲基硅氧烷、VC-乙基醚、防腐劑、抗氧化劑和香料。
7.一種復(fù)合物，其特征在于由以下組分組成，(1)水解月父原蛋白；和(2)透明質(zhì)酸;和(3)尿囊素化合物；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。
8.一種復(fù)合物，其特征在于由以下組分組成(1)水解月父原蛋白；和(2)透明質(zhì)酸;和(3)尿囊素化合物；和(4)十八醇、白油、甘油、硅油、單硬脂酸甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、十二醇硫酸鈉、棕櫚酸異辛酯、聚二甲基硅氧烷、VC-乙基醚、防腐劑、抗氧化劑和香料；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的復(fù)合物，其特征在于所述的水解膠原蛋白為水解骨膠原蛋白；所述的尿囊素鋁化合物選自以下化合物組成二羥基鋁尿囊素、氯羥基鋁尿囊素或氯羥基鋁尿囊素丙二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的復(fù)合物的用途，其用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥的復(fù)合物，所述復(fù)合物包括以下活性組分(1)水解膠原蛋白；和(2)透明質(zhì)酸；和(3)尿囊素化合物；其中，尿囊素化合物為尿囊素和/或尿囊素鋁化合物。本發(fā)明的復(fù)合物可以高效地預(yù)防或治療皮膚瘙癢癥，尤其是對(duì)于老年性皮膚瘙癢癥，具有非常好的治療效果。
文檔編號(hào)A61K31/728GK102988962SQ20121044825
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者黃雅欽, 閔新宇, 劉偉, 劉秀芳, 潘炳雄 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué), 佛山市萬盈化妝品有限公司