一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物，所述組合物含有有效量的所述組合物含有有效量的N-[4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺，和有效量的B型單胺氧化酶抑制劑，二者的摩爾比比例為1:3~3:1。所述藥物組合物，能有效治愈帕金森綜合癥。
【專利說明】一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]帕金森病，又名帕金森綜合癥，因?yàn)檎材肥?帕金森(James Parkinson)于1817年在英國發(fā)現(xiàn)此神經(jīng)綜合癥。其他常見稱呼有震顫麻痹綜合癥、帕金森綜合癥，臺灣稱作帕金森氏癥，港澳稱作柏金遜癥。是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會損害患者的動(dòng)作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦底部基底核(basalganglia)以及黑質(zhì)(substantial nigra)腦細(xì)胞快速退化,無法制造足夠的神經(jīng)引導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強(qiáng)有關(guān)。腦內(nèi)需要多巴胺來指揮肌肉的活動(dòng)；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動(dòng)障礙。
[coos] 對新近診斷的早期ro病人，如果癥狀輕微，沒有影響到功能，可以先不服藥，加強(qiáng)功能鍛煉。在可能的情況下，服用一些神經(jīng)保護(hù)劑。雖然，目前沒有明確的神經(jīng)保護(hù)藥物治療帕金森病，但氧化壓力的假說仍然是帕金森病病因的重要理論學(xué)說，所以可以讓患者服用抗氧化藥物如維生素E、輔酶QlO等。B型單胺氧化酶抑制劑雖然沒有能夠證實(shí)它有明確的延緩帕金森病的作用，但它在理論上存在神經(jīng)保護(hù)的潛在益處，同時(shí)還有改善帕金森病的癥狀，延緩左旋多巴的應(yīng)用，因此有人主張?jiān)诖_診帕金森病后可以使用該藥。
[0004]對癥狀已影響到運(yùn)動(dòng)功能的病人則應(yīng)給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，年齡是我們首先要考慮的因素。對小于70歲的患者，可以首先考慮非DA能藥物:(I)金剛烷胺:該藥對多數(shù)的病人各種主要癥狀均有改善作用，對震顫的作用稍差。療效維持時(shí)間較短，約數(shù)月到I年以上。該藥適合輕型早期病人單一藥物治療。(2)抗膽堿制劑:常用的藥物為安坦，該藥對震顫效果較好，因而較適合以震顫為主的早期帕金森病患者。應(yīng)用該藥要注意患者的年齡和認(rèn)知功能。通常對60歲以上或有認(rèn)知功能損害的病人應(yīng)避免使用。但有時(shí)盡管患者年齡在60歲以上，其震顫癥狀明顯，且對其它藥物反應(yīng)不佳，也可考慮應(yīng)用。
[0005]如果經(jīng)過上述處理，不能達(dá)到我們制定的預(yù)期目標(biāo)，或患者的病情進(jìn)展明顯影響功能，應(yīng)考慮應(yīng)用下列兩類藥物:(1 )DA受體激動(dòng)劑:盡管DA受體激動(dòng)劑療效不及L-dopa，但由于該類藥物能夠推遲左旋多巴的應(yīng)用和可能存在的神經(jīng)保護(hù)作用，現(xiàn)多傾向用于早期病人的治療，尤其是對40歲以前發(fā)病的年輕患者。國內(nèi)現(xiàn)有的DA受體激動(dòng)劑有協(xié)良行、批貝地爾和溴隱停。協(xié)良行對帕金森病的各個(gè)癥狀都有較好療效，尤其是對夜間尿頻的癥狀有一定的改善作用。在最初應(yīng)用的時(shí)候，要從0.025mg每日一次開始，以后每3到5天增加0.025mg,直到取得預(yù)定目標(biāo)。對國人來講，其劑量用到0.lmg-0.3mg，每日三次比較安全。吡貝地爾可激動(dòng)D2/D3多巴胺受體，泰舒達(dá)是其緩釋劑，對震顫的效果較好，對僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩也有一定的改善作用?？梢杂?0mg，每日一次到兩次。缺點(diǎn)是消化道的副作用較重，少數(shù)患者不能耐受。溴隱停目前用于帕金森病的治療較少，國人常因其劑量還未達(dá)到有效劑量時(shí)，便因其副作用而被迫停藥。但個(gè)別患者對其也有良好的反應(yīng)，可以試用。(2)左旋多巴制劑:該類藥物是療效最優(yōu)且耐受良好的H)治療藥物，但由于左旋多巴會引起癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙，所以一般來講希望推遲左旋多巴的應(yīng)用，但在病人出現(xiàn)癥狀已影響到日常生活和工作時(shí)應(yīng)考慮給予左旋多巴。左旋多巴應(yīng)從很低的劑量開始，如美多巴1/4片，一日三次，爾后逐漸“滴定”至有效。在早期，每日復(fù)方左旋多巴的劑量一般在300~450mg之間即可。普通型的左旋多巴起效快速，并且比較便宜?？蒯屍熜С掷m(xù)時(shí)間長，因此對夜間的癥狀控制好。固定每天3次或者4次的給藥比脈沖式給藥好。從理論上講左旋多巴的控釋劑由于血漿藥物濃度較穩(wěn)定，作用的時(shí)間較長，可以對紋狀體的多巴胺受體產(chǎn)生更為穩(wěn)定的刺激作用，因而早期應(yīng)用可以減少癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙等副作用。但目前尚無充分證據(jù)表明左旋多巴治療初期控釋劑的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑，反而少數(shù)使用左旋多巴控釋劑的病人由于藥物蓄積、藥物利用度差等因素反而使血漿藥物濃度不能保持穩(wěn)定，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)副作用或療效不如標(biāo)準(zhǔn)片。
[0006]但現(xiàn)有的治療藥物，均存在價(jià)格高昂，治療效果不盡如人意的缺陷。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物。
[0008]一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有有效量的N-[4-[[l-[[3-(l, 1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺，和有效量的B型單胺氧化酶抑制劑，二者的摩爾比比例為1:3~3:1。
[0009]所述mol比優(yōu)選2:1~1:2,進(jìn)一步優(yōu)選1:1。
[0010] 申請人:發(fā)現(xiàn)，相對于單獨(dú)使用N-[4-[[l-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺，和單獨(dú)使用B型單胺氧化酶抑制劑，本發(fā)明的N-[4-[ [1-[ [3- (1，1- 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺和B型單胺氧化酶抑制劑的聯(lián)合使用，有效提高了帕金森綜合癥的治療效果，大約提升了 22%，因此其產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。
`[0011]本發(fā)明所述的B型單胺氧化酶抑制劑是已知產(chǎn)品，其可以自市場購買得到。
[0012]所述N-[4-[[l-[[3-(l，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠_5_三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺同樣是已知產(chǎn)品，其可以自市場購買得到，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以合成得到。
[0013]其典型但非限制性的合成方法包括:
[0014]將250mg (0.52mM) N_[2_碘-4-三氟甲基-苯基]_3_(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺、90mg (0.52mM)4-(2-丙炔基)-苯甲酸甲酯、9.08mg (0.01mM)雙-三苯基膦氯化鈀
(II)、4.93mg(0.03mM)碘化亞銅、2mL三乙胺和2mL 二甲基甲酰胺的混合物在微波設(shè)備中于120°C下加熱2X20min。將反應(yīng)混合物在水中稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)。將獲得的殘余物通過硅膠色譜純化，先用環(huán)己烷/乙酸乙酯再逐步用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20 ;v/v)洗脫。將含有預(yù)期產(chǎn)物的小份合并，在減壓下濃縮至干，生成83mg白色固體狀的4-[[l-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率=38%)。
[0015]向180mg (0.34mM)獲得的酯在16mL四氫呋喃和4mL水中的溶液中加入17mg(0.40mM)氫氧化鋰。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7h,然后用IN鹽酸的溶液酸化。在用二氯甲烷萃取兩次后，將合并后的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)，生成175mg白色固體狀的4-[[l-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸。
[0016]向200mg(0.39mM)獲得的酸在910mL 二氯甲烷中的溶液中加入74.37mg(0.39mM)EDC1、47.39mg (0.39mM)4_ 二甲基氨基吡啶和73.80mg (0.78mM)甲磺酰胺，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物通過制備液相色譜純化并通過質(zhì)譜檢測(LC-MS)，用H20/CH3CN/0.P/oTFA混合物洗脫。將含有預(yù)期產(chǎn)物的小份合并，在減壓下濃縮至干，獲得白色固體狀的預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率=53%)。
[0017]M.p.=96°C。
[0018]所述藥物組合物能夠有效提高了帕金森綜合癥的治療效果，大約提升了 22%?！揪唧w實(shí)施方式】
[0019]為便于理解本發(fā)明，本發(fā)明列舉實(shí)施例如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅用于幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
[0020]實(shí)施例1
[0021]將250mg (0.52mM) N_[2_碘-4-三氟甲基-苯基]_3_(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺、90mg (0.52mM)4-(2-丙炔基)-苯甲酸甲酯、9.08mg (0.01mM)雙-三苯基膦氯化鈀
(II)、4.93mg(0.03mM)碘化亞銅、2mL三乙胺和2mL 二甲基甲酰胺的混合物在微波設(shè)備中于120°C下加熱2X20min。將反應(yīng)混合物在水中稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)。將獲得的殘余物通過硅膠色譜純化，先用環(huán)己烷/乙酸乙酯再逐步用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20 ;v/v)洗脫。將含有預(yù)期產(chǎn)物的小份合并，在減壓下濃縮至干，生成83mg白色固體狀的4-[[l-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率=38%)。
[0022]向180mg (0.34mM)獲得的酯在16mL四氫呋喃和4mL水中的溶液中加入17mg(0.40mM)氫氧化鋰。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7h,然后用IN鹽酸的溶液酸化。在用二氯甲烷萃取兩次后，將合并后的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)，生成175mg白色固體狀的4-[[1-[[3-(1，1- 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸。
[0023]向200mg(0.39mM)獲得的酸在910mL 二氯甲烷中的溶液中加入74.37mg(0.39mM)EDC1、47.39mg (0.39mM)4_ 二甲基氨基吡啶和73.80mg (0.78mM)甲磺酰胺，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物通過制備液相色譜純化并通過質(zhì)譜檢測(LC-MS)，用H20/CH3CN/0.P/oTFA混合物洗脫。將含有預(yù)期產(chǎn)物的小份合并，在減壓下濃縮至干，獲得白色固體狀的預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率=53%)。
[0024]M.p.= = 96°C。其為 N-[4-[[1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺。
[0025]將得到的N-[4-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺?；鵠_5_三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺與B型單胺氧化酶抑制劑按mol比1:1復(fù)配，得到混合物，然后按照常規(guī)的制劑方法做成片劑或粉劑。
[0026]給帕金森綜合癥患者服用上述制劑，經(jīng)驗(yàn)證，其能有效減緩帕金森綜合癥的發(fā)病程度。[0027] 申請人:聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝配方和工藝流程，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程才能實(shí)施。所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有有效量的N-[4-[[l-[[3-(l, 1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]芐基]-甲磺酰胺，和有 效量的B型單胺氧化酶抑制劑，二者的摩爾比比例為1:3~3:1。
【文檔編號】A61P25/16GK103784957SQ201210429645
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司