鹽酸維拉佐酮v晶型的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了高純度5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V晶型的制備方法及其應(yīng)用，包括如下步驟：1)將5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機溶劑中，得到溶液；2)將步驟1)所得溶液升溫至30-60℃；3)緩慢滴加稀鹽酸；4)將步驟3)所得體系升溫40℃-回流溫度；5)將步驟4)所得體系保溫反應(yīng)0.5-12小時；6)過濾，得到V晶型濕品；7)將步驟6)所得濕品在一定溫度下真空干燥至恒重，得到V晶型。采用本技術(shù)方案，簡化了工序，克服了現(xiàn)有V晶型制備工藝過程的復(fù)雜，避免了混晶的發(fā)生，提供了一種能獲得高晶型純度、可穩(wěn)定量產(chǎn)、高收率、易于工業(yè)化生產(chǎn)的直接制備方法。
【專利說明】鹽酸維拉佐酮V晶型的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽即鹽酸維拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride),是由Clinical Date公司開發(fā)的一種抗抑郁藥，2011年I月21日經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療成年人的中重度抑郁癥，商品名為Viibryd，其結(jié)構(gòu)式如圖6所示。
鹽酸維拉佐酮是一種雙重作用強效和選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑，也是第一個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥，與臨床現(xiàn)有的抗抑郁藥相比，具有起效快，無性功能障礙副作用等特點，因此對其制備工藝研究具有重要的實用價值。
[0003]專利TO2002/102794(國內(nèi)同族ZL02812226.7)(文獻(xiàn) I)中介紹了 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的系列多晶型物，包括溶劑化物出種)、水合物(3種)、脫水物(4種)、二鹽酸鹽和無定形物等15種晶型，具體歸納如圖7所示。
[0004]一般的，結(jié)晶形態(tài)的產(chǎn)物，擁有很多優(yōu)點，如能降低藥物的吸濕性；在壓片過程中具有更好的流動性、操控性和壓縮性；具有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性，也就是對抗熱和濕度的穩(wěn)定性；具有更好的對日 光(UV光)的耐受性；增加堆積密度；提高溶解度；提高多批次間生物利用度的恒定性。專利ZL02812226.7中所報道的鹽酸維拉佐酮各種晶型，在溶解度和熱力學(xué)穩(wěn)定性等各理化性質(zhì)方面有較大的差異，其中的溶劑化物因其所含有機溶劑通過常規(guī)方法很難除去，容易導(dǎo)致其在成藥性研究過程中溶殘超標(biāo)，無法滿足現(xiàn)代藥物研究對溶劑殘留的控制要求。無定型物因其晶型狀態(tài)不穩(wěn)定，容易在后期的制劑工藝中發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，不利于工藝的穩(wěn)定。水合物及脫水物則不存在溶殘及穩(wěn)定性方面的問題，但在成藥性研究過程中仍需考慮其堆密度、溶解度等影響因素。
[0005]水合物中的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽V晶型，在水中的溶解度為0.18mg/mL (詳見文獻(xiàn)2:Rik Lostritto, ONDQADivision I， DPAMSj Center for Drug Evaluation and Research, Application number:0225670rigls000, Chemistry Review (s) (Reference ID:2888631)，文獻(xiàn) 3:Pei_I ChujNDA 22-567， Vilazodone 10，20，40mg Tablets PGxHealthj LLCj October 30， 2010 P7of 147 ( Reference ID:2859217))所得到的V晶型為白色固體物質(zhì)，屬重復(fù)確定且相對穩(wěn)定的晶體形式，考慮到其在溶殘、溶解度和穩(wěn)定性等方面的優(yōu)勢，從而擁有了極大的成藥可能性，因而是優(yōu)勢晶型物。
[0006]中國發(fā)明專利申請ZL02812226.7實施例16中關(guān)于V晶型溶解度的相關(guān)報道如下:
Alex Avdeef 等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4，165-178和 Alex Avdeef 等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，經(jīng)由電位滴定法測量 I1、II1、IV、V 和 VIII 型的溶解度數(shù)據(jù)。
[0007]溶解度數(shù)據(jù)，以mg/ml表示
In 型|iii 型 |ιν 型|v 型 |νι 型|νιπ 函_
0708 |θ.03 |θ.12 |θ.33 |θ.18 |θ.23 |θ.10
中國發(fā)明專利申請ZL02812226.7及其水合物的分案申請CN200710180229都報道了
鹽酸維拉佐酮V晶型的制備方法，包括由維拉佐酮在濃鹽酸中直接制備、通過IV型轉(zhuǎn)晶和
通過XIII型轉(zhuǎn)晶等三種方法。相應(yīng)的實施例摘錄如下(ZL02812226.7說明書實施例7，第
24-25/40 頁):
方法I
向Ig 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的32.6g四氫呋喃溶液中加入2.1g鹽酸(37重量％)，攪拌后，對所沉淀的晶體進(jìn)行抽吸過濾，在室溫真空中干燥至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0008]方法 2
將2.25g 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV型分散在10至(bis)20g水中，攪拌24至48小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0009]方法3
將10g5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽XIII型分散在IL水中，攪拌48小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0010][0008]上述三種V晶型制備方法中，方法I使用了維拉佐酮堿與濃鹽酸在有機溶劑中直接成鹽制備V型，方法2和3的共同點是通過鹽酸維拉佐酮的其他晶型，經(jīng)不同溫度條件下真空干燥轉(zhuǎn)晶而得，這非常容易導(dǎo)致混晶現(xiàn)象的發(fā)生，相比方法1，其V晶型制備工藝顯復(fù)雜。
[0011]需要指出的，ZL02812226.7和CN200710180229中報道的V型制備方法，公開
不充分，隱藏了對晶型制備非常關(guān)鍵的結(jié)晶溫度等條件，按照其實施例7方法，37重量％的濃鹽酸條件下，很難制備得到鹽酸維拉佐酮的V晶型物。
[0012]ZL02812226.7和CN200710180229中報道的方法I雖為直接制備，但其溶劑四氫呋喃用量非常大，維拉佐酮與溶劑四氫呋喃的比例超過1:30(重量/體積)，加之四氫呋喃的價格較高，這無疑將大大增加工藝成本，即使能回收利用，也會增加產(chǎn)品全制備工藝的能耗，這同時也會限制放大生產(chǎn)的批產(chǎn)量?？傮w而言，ZL02812226.7和CN200710180229中報道的三種方法都有其明顯的缺點和局限性，即成本高、工藝復(fù)雜，并且容易導(dǎo)致混晶。
[0013]綜上所述，因為美國上市藥物采用鹽酸維拉佐酮的IV型物，ZL02812226.7和CN200710180229中也報道了 IV型和V型可以在一定條件下互轉(zhuǎn)制得，V型在成藥性上具有的潛在優(yōu)勢，以及現(xiàn)知V型制備方法的諸多不足，從而使得研究一種低成本、易操作、適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸維拉佐酮V型的直接制備方法具有獨特的創(chuàng)造性，也必定能實現(xiàn)經(jīng)濟(jì)與社會效益雙豐收。
[0014]有鑒于此，本發(fā)明人結(jié)合從事鹽酸維拉佐酮及其衍生物的生產(chǎn)領(lǐng)域研究工作多年的經(jīng)驗，對上述【技術(shù)領(lǐng)域】的缺陷進(jìn)行長期研究，本案由此產(chǎn)生。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0015]本發(fā)明的主要目的在于提供5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用，以克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷。
[0016]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用，包括如下步驟:
1)在一定溫度下，將5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機溶劑中，得到溶液；其中溶解溫度為5-45°C，有機溶劑體積(單位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)為 15-50:1 ；
2)將步驟I)所得溶液升溫至30-60°C ；
3)緩慢滴加稀鹽酸，其中，稀鹽酸質(zhì)量濃度為2-5%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):稀鹽酸重量(單位:克)為1:1.8-4.5 ；
4)將步驟3)所得體系升溫40°C-回流溫度；
5)將步驟4)所得體系保溫反應(yīng)0.5-12小時；
6)過濾，得到V晶型濕品；
7)將步驟6)所得濕品在一定溫度下真空干燥至恒重，得到V晶型。
[0017]進(jìn)一步的，本發(fā)明的技術(shù)方案優(yōu)選為:
步驟1)中，所述一定溫度指室溫，溶解溫度優(yōu)選為15-35°C;有機溶劑優(yōu)選為四氫呋喃；有機溶劑體積(單位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)的比例優(yōu)選為20-30:1 ；
步驟2)中，升溫區(qū)間優(yōu)選為30-45°C ；
步驟3)中，稀鹽酸質(zhì)量濃度優(yōu)選為2.5-4.0%，5-(4-(4-(5_氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):稀鹽酸重量(單位:克)的比例優(yōu)選為 1:2.0-3.3 ；
步驟4)中，升溫區(qū)間優(yōu)選為45-55°C ；
步驟5)中，優(yōu)選的保溫反應(yīng)時間為1.0-3.0小時；
步驟7)中，優(yōu)選的，真空干燥溫度優(yōu)選為20-35°C，干燥時間優(yōu)選為6-24小時。
[0018]其中，上述制備方法作為關(guān)鍵步驟，可用于制備維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019]其中，上述制備方法作為制造藥物的關(guān)鍵步驟，該藥物可用于治療和預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、功能性障礙、進(jìn)食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的廣后泌乳等。
[0020]采用本技術(shù)方案，本發(fā)明取得以下有益技術(shù)效果:第一，可由一定比例的5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺與稀鹽酸直接制備得到V型鹽酸鹽，簡化了工序，大大克服了現(xiàn)有5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V晶型制備工藝的高成本、高能耗、操作復(fù)雜等問題；第二，有效解決了產(chǎn)品容易混晶的問題，避免了混晶的發(fā)生；第三，工藝可穩(wěn)定放大，易于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品晶型純度高，具有顯著的創(chuàng)造性和實際應(yīng)用價值；第四，提供了一種能獲得高晶型純度的、可穩(wěn)定量產(chǎn)的、高收率的、易于工業(yè)化生產(chǎn)的直接制備方法。
[0021]為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0022]圖1:專利CN200710180229報道的V晶型X-射線衍射數(shù)據(jù)；
圖2:專利CN200710180229報道的V晶型X-射線衍射圖；
圖3:實施例一所得產(chǎn)品的X-射線衍射圖；
圖4:實施例二所得產(chǎn)品的X-射線衍射圖；
圖5:實施例三所得產(chǎn)品的X-射線衍射圖；
圖 6:Vilazodone H ydrochloride 的結(jié)構(gòu)式；
圖7:5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的15種晶型具體歸納；
圖8:X-射線衍射檢測關(guān)鍵參數(shù)。
【具體實施方式】
[0023]具體地說，本發(fā)明涉及以5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺為原料，在有機溶劑及一定溫度條件下與含水鹽酸直接成鹽制備高純度
5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V晶型的方法及應(yīng)用。
[0024]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的實施進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
[0025]實施例一(2Ol2O9Ol)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(124.0ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(4.96g)，35-40°C攪拌至溶清后，緩慢滴加3.5%稀鹽酸(11.52g)，滴畢，45-50°C攪拌I小時后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱25-30°C減壓干燥至恒重，得到干品(5.1Og, ,95.0%)，其X-射線衍射圖見附圖3。
[0026]實施例二(批號20120902 )
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(4000.0ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺159.72g)，35-40°C攪拌至溶清后，緩慢滴加3.5%稀鹽酸(360.32g),滴畢，45-50°C攪拌5小時后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱5-30°C減壓干燥至恒重，得到干品(160.23g，92.65%)，其X-射線衍射圖見附圖4。
[0027]實施例三(2Ol2O9O3)室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(1900ml)，攪拌下加入5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(75.61g)，35-40°C攪拌至溶清后，緩慢滴加
3.5%稀鹽酸(171.23g),滴畢，45-50°C攪拌12小時后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱5-30°C減壓干燥至恒重，得到干品(74.65g，91.18%)，其X-射線衍射圖見附圖5。
[0028]上述制備方法作為關(guān)鍵步驟，可用于制備維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0029]上述制備方法作為制造藥物的關(guān)鍵步驟，該藥物可用于治療和預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、功能性障礙、進(jìn)食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌
n\坐子Li寸ο
[0030]其中，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺通過5_(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(CAS號:183288-46-2)與3-(4-氯代丁基)_5_氰基吲哚(CAS號:143612-79-7)制備而得；1_[4_(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪由杭州和素化學(xué)技術(shù)有限公司提供，批號:20120506，純度>99.5% ;四氫呋喃購自浙江常青化工有限公司，批號:20120518，工業(yè)級；濃鹽酸購自上海三鷹化學(xué)試劑有限公司，批號:20120301，分析純；真空干燥箱為上海精宏實驗設(shè)備有限公司，型號:DZF-6020型。
[0031]X-射線衍射:
檢測方:浙江理工大學(xué)`
主要檢測設(shè)備:Bruker D8 Discover XRD。
[0032]關(guān)鍵參數(shù)見圖8所示。
檢測環(huán)境:溫度23 °C ;濕度62%RH以上所述僅為本發(fā)明的具體實施例，并非對本案設(shè)計的限制，凡依本案的設(shè)計關(guān)鍵所做的等同變化，均落入本案的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于:包括如下步驟: I)在一定溫度下，將5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機溶劑中，得到溶液；其中溶解溫度為5-45°C，有機溶劑體積(單位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)為 15-50:1 ；
2)將步驟I)所得溶液升溫至30-60°C ；
3)緩慢滴加稀鹽酸，其中，稀鹽酸質(zhì)量濃度為2-5%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):稀鹽酸重量(單位:克)為1:1.8-4.5 ；
4)將步驟3)所得體系升溫40°C-回流溫度；
5)將步驟4)所得體系保溫反應(yīng)0.5-12小時；
6)過濾，得到V晶型濕品；
7)將步驟6)所得濕品在一定溫度下真空干燥至恒重，得到V晶型。
2.如權(quán)利要求1所述的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于: 步驟I)中，所述一定溫度指室溫，溶解溫度優(yōu)選為15_35°C ;有機溶劑優(yōu)選為四氫呋喃；有機溶劑體積(單位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)的比例優(yōu)選為20-30:1 ； 步驟2)中，升溫區(qū)間優(yōu)選為30-45°C ； 步驟3)中，稀鹽酸質(zhì)量濃度優(yōu)選為2.5-4.0%，5-(4-(4-(5_氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):稀鹽酸重量(單位:克)的比例優(yōu)選為 1:2.0-3.3 ；
步驟4)中，升溫區(qū)間優(yōu)選為45-55°C ； 步驟5)中，優(yōu)選的保溫反應(yīng)時間為1.0-3.0小時； 步驟7)中，優(yōu)選的，真空干燥溫度優(yōu)選為20-35°C，干燥時間優(yōu)選為6-24小時。
3.如權(quán)利要求1或2所述的5-(4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于:作為關(guān)鍵步驟，用于制備鹽酸維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽V型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于:作為制造藥物的關(guān)鍵步驟，該藥物可用于治療和預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、功能性障礙、進(jìn)食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳等。
【文檔編號】A61P9/10GK103772367SQ201210407180
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月24日
【發(fā)明者】倪晟, 陳鴻翔, 姜維斌, 蔡烈峰, 周慧, 洪梅林 申請人:杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司