噻吩吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開(kāi)了一類(lèi)噻吩吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明通過(guò)對(duì)氯吡格雷和普拉格雷的結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列噻吩吡啶類(lèi)衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物進(jìn)入體內(nèi)后迅速代謝為有效代謝產(chǎn)物和川芎嗪甲酸或者莽草酸，成功避開(kāi)了CYP2C19酶的代謝，可直接代謝為活性化合物而發(fā)揮藥效，從而解決了氯吡格雷抵抗問(wèn)題，有效提高了化合物抗血栓活性，而對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響，同時(shí)這類(lèi)化合物對(duì)肝腎具較理想的保護(hù)作用，對(duì)其他心血管疾病亦具有潛在的治療意義。
【專(zhuān)利說(shuō)明】噻吩吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類(lèi)噻吩吡啶類(lèi)衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]血栓疾病是由血栓引起的血管腔狹窄和閉塞并導(dǎo)致主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病。導(dǎo)致血栓形成的因素有血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纖溶活性低下。臨床上用于血栓治療的藥物可分為3類(lèi):抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥?？寡“逅幬锛婢咧委熀皖A(yù)防的作用，是抗血栓藥物中的主要品類(lèi)?？寡“逅幬锸侵改芤种蒲“宓酿じ?、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于防治心腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的藥物。目前將抗血小板藥物分為三代:阿司匹林為第一代，噻氯吡啶為第二代(噻吩吡啶類(lèi)，以二磷酸腺苷受體為靶點(diǎn)的一類(lèi)抗血小板藥物，目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗血小板聚集、抗血栓藥物/非噻吩吡啶類(lèi))，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋Ilb/IIIa受體拮抗劑為第三代。作為第二代噻吩吡啶類(lèi)衍生物，P2Y12-ADP受體拮抗劑氯吡格雷(clopidogrel)比噻氯吡啶有較好的安全性，阿司匹林與氯吡格雷是目前抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)組合，成為抗血栓藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但兩藥合用導(dǎo)致出血發(fā)生率增加。
[0003]氯吡格雷和普拉格雷均為選擇性較高的P2Y12-ADP受體拮抗劑。ADP在血小板的激活中，通過(guò)血小板膜上的3個(gè)受體與血小板結(jié)合:P2X1受體，P2Y1受體和P2Y12受體，發(fā)揮重要作用。P2Y12受體屬于GPCR家族的一員，ADP與P2Y12受體結(jié)合后，Gi蛋白的兩個(gè)亞單位(a Gi, β Y )暴露，a Gi亞單位通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP降低，導(dǎo)致血小板糖蛋白Ilb/IIIa復(fù)合物活化，β Y亞單位可激活磷脂酰肌醇3激酶通過(guò)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，導(dǎo)致血小板聚集。P2Y12-ADP受體拮抗劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性地與Ρ2Υ12受體結(jié)合，減少ADP的結(jié)合位點(diǎn)，減 少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
[0004]氯吡格雷的另一不足為日益受到關(guān)注的氯吡格雷抵抗。在臨床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance)是一種非常普遍的現(xiàn)象,這種現(xiàn)象的發(fā)生率為4%-30%,在白人中發(fā)生率較低，非洲黑人中其次，而在亞洲人中，氯比格雷抵抗的發(fā)生率最高，有可能高達(dá)55%。發(fā)生氯比格雷抵抗后，帶來(lái)的后果非常嚴(yán)重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治療過(guò)程中氯吡格雷抵抗的患者更易于發(fā)生急性和亞急性支架內(nèi)血栓，血栓事件發(fā)生者的死亡率高達(dá)15% -45%，再次心肌梗死率高達(dá)60% -70%。
[0005]發(fā)生氯吡格雷抵抗的機(jī)制很復(fù)雜，其中比較為大家認(rèn)可的機(jī)理為CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由腸胃道吸收進(jìn)入血液。在血液中，85%的氯吡格雷直接由酯酶代謝成為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物而排出體外，其中只有15%的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代謝，參與這一代謝的酶包括CYP3A4，CYP3A5, CYP2C9, CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫內(nèi)酯，然后再由CYP3A4酶代謝為具有抗凝血活性的代謝產(chǎn)物，而發(fā)揮抗凝血藥效。越來(lái)越多的研究表明，發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能較弱或缺失，從而造成氯吡格雷進(jìn)入體內(nèi)后無(wú)法代謝為硫內(nèi)酯，再進(jìn)一步代謝為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥效。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)氯吡格雷和普拉格雷的結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列噻吩吡啶類(lèi)衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物進(jìn)入體內(nèi)后迅速代謝為有效代謝產(chǎn)物和川芎嗪甲酸(或者莽草酸)，成功避開(kāi)了 CYP2C19酶的代謝，可直接代謝為活性化合物而發(fā)揮藥效，從而解決了氯吡格雷抵抗問(wèn)題。另外，川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是傘形科植物川芎和姜科植物溫莪術(shù)根莖及大戟科植物通風(fēng)麻風(fēng)樹(shù)莖中的主要化學(xué)成分之一。藥理研究證明，川芎嗪具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、增加動(dòng)脈血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，對(duì)心血管疾病有顯著療效。臨床上廣泛用于腦卒中、哮喘、肺氣腫、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等疾病治療。其作用機(jī)制主要有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)冠脈內(nèi)皮、促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝、抗纖維化、調(diào)控凋亡相關(guān)基因c-fos和bcl-2的表達(dá)、抗自由基損傷、影響細(xì)胞因子、鈣拮抗作用、抗心肌缺氧-復(fù)氧損傷、抗血管緊張素II致心肌肥大、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和血栓形成等。新化合物進(jìn)入體內(nèi)迅速代謝為硫內(nèi)脂和川芎嗪，硫內(nèi)脂進(jìn)一步代謝為活性代謝產(chǎn)物。川芎嗪在體內(nèi)與有效代謝產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用，有效提高了化合物抗血栓活性，而對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響。同時(shí)這類(lèi)化合物對(duì)肝腎具較理想的保護(hù)作用，對(duì)其他心血管疾病亦具有潛在的治療意義。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一系列如下通式I所示的噻吩吡啶類(lèi)衍生物，同時(shí)還提供了一系列通式I的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述通式I的化合物，其特征在于:所述R3為甲基時(shí)，R1為CH3NCH3。
3.權(quán)利要求1或2所述通式I的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
4.一種權(quán)利要求1或2所述通式I的化合物的制備方法:在堿性條件下，關(guān)鍵中間體
5.—種權(quán)利要求1或2所述通式I的化合物的制備方法:在堿性條件下，關(guān)鍵中間體
6.一種權(quán)利要求1或2所述通式I的化合物的制備方法:在堿性和縮合劑的條件下，關(guān)鍵中間體A:
7.權(quán)利要求1或2所述通式I的化合物在制備預(yù)防或治療血栓的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求3所述通式I的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽或水合物在制備預(yù)防或治療血栓的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一所述的制備方法制得的通式I的化合物在制備預(yù)防或治療血栓的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK103694250SQ201210367693
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月28日
【發(fā)明者】葛建, 馬建義, 項(xiàng)光亞, 王朝東 申請(qǐng)人:武漢啟瑞藥業(yè)有限公司