專利名稱：作為抗腫瘤劑的5-取代的喹唑酮衍生物的制作方法
作為抗腫瘤劑的5-取代的喹唑酮衍生物本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2007/020765，國際申請日為2007年9月25日，進(jìn)入中國國家階段的申請?zhí)枮?00780042615. 9，名稱為“作為抗腫瘤劑的5-取代的喹唑酮衍生物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本申請要求2006年9月26日提交的美國臨時申請No. 60/847，471的優(yōu)先權(quán)，將其全文通過引用并入本文。I.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及5-取代的喹唑酮衍生物。本發(fā)明還公開了包括所述化合物的藥物組合物和用于治療、預(yù)防和控制各種病癥的方法。2.發(fā)明背景·
2. I癌癥和其它疾病的病理學(xué)癌癥的主要特征是源于特定正常組織的異常細(xì)胞的數(shù)量增加、這些異常細(xì)胞對相鄰組織的入侵、或者惡性細(xì)胞經(jīng)淋巴或血源性擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)的部位(轉(zhuǎn)移)。臨床資料和分子生物學(xué)研究顯示，癌癥是以輕微癌前變化開始的多步驟過程，所述變化可以在一定條件下發(fā)展為瘤形成。瘤形成病變可無性繁殖發(fā)展，并發(fā)展出不斷增強(qiáng)的入侵、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，尤其是在其中所述瘤細(xì)胞逃脫宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt, I, Brostoff, J 和 Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, Mo. , 1993)。存在大量不同的癌癥，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對這些癌癥有詳細(xì)描述。實(shí)例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。癌癥的發(fā)病率隨著整體人群的老齡化、新癌癥的發(fā)展、以及易感人群(例如感染AIDS或過度暴露于日光的人)的增加而持續(xù)攀升。然而，治療癌癥的選擇是有限的。例如，在血癌(例如多發(fā)性骨髓瘤)的情況下，幾乎沒有治療選擇，特別是當(dāng)常規(guī)化療失敗且不能選擇骨髓移植時。因此，對能夠用于治療癌癥患者的新的方法和組合物存在極大的需要。許多類型的癌癥伴有新血管形成，該過程被稱為血管發(fā)生。涉及腫瘤誘導(dǎo)的血管發(fā)生的一些機(jī)制已被闡明。這些機(jī)制中最直接的是由腫瘤細(xì)胞分泌具有血管發(fā)生性質(zhì)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞的生長因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和TNFa。可選地，腫瘤細(xì)胞可以通過蛋白酶的生成以及隨后的其中存儲某些細(xì)胞因子(例如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)的裂解來釋放血管發(fā)生肽。也可以通過募集炎癥細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)及其繼發(fā)釋放的血管發(fā)生性細(xì)胞因子(例如TNF-α、bFGF)來間接誘導(dǎo)血管發(fā)生。多種其它的疾病和病癥也與不期望的血管發(fā)生相關(guān)，或者以其為特征。例如，血管發(fā)生的增加或失調(diào)涉及多種疾病和醫(yī)學(xué)病癥，其包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥疾病、變應(yīng)性疾病、和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病癥的實(shí)例包括，但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)性視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥、關(guān)節(jié)炎、和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜損傷。
因此，可以控制血管發(fā)生或抑制某些細(xì)胞因子包括TNF α生成的化合物可以用于治療和預(yù)防各種疾病和病癥。
_2] 2.2治療癌癥的方法目前的癌癥治療可包括外科手術(shù)、化療、激素治療和/或放療以根除患者中的瘤細(xì)胞(參見，例如 Stockdale, 1998, Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編，第 12章，第IV部分)。最近，癌癥療法也可以包括生物學(xué)療法和免疫療法。所有這些方法對于患者都具有顯著的缺點(diǎn)。例如，外科手術(shù)可能由于患者的健康而是不適當(dāng)?shù)?，或者對于患者而言可能無法接受。另外，外科手術(shù)可能無法完全除去腫瘤組織。僅僅當(dāng)腫瘤組織顯示出對放射具有比正常組織更高的敏感性時，放射療法才有效。放射療法通常還會弓I發(fā)嚴(yán)重的副作用。激素療法很少作為單一藥物給予。盡管激素療法可能有效，但它通常用于在其它治療已經(jīng)除去大部分癌細(xì)胞之后預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物學(xué)療法和免疫療法的數(shù)量有限，并且可能產(chǎn)生副作用比如皮疹或腫脹、流感樣癥狀，包括發(fā)熱、發(fā)冷和疲勞、消化道問題或過敏性反應(yīng)?！りP(guān)于化療，存在多種可獲得的化療劑以用于治療癌癥。大多數(shù)的癌癥化療藥通過抑制脫氧核糖核酸三磷酸前體的生物合成，直接或間接地抑制DNA合成來預(yù)防DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂從而發(fā)揮作用。Gilman等，Goodman和Gilman’ s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。盡管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine,第3卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒，而且化療會引起顯著的、且通常危險的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細(xì)胞仍能耐受化療劑或發(fā)展出對其的耐受性。事實(shí)上，對治療方案中使用的特定化療劑具有耐受性的那些細(xì)胞通常被證明也會耐受其它藥物，即使那些試劑通過與具體治療所用的藥物不同的機(jī)制起作用。這種現(xiàn)象稱為多效性藥物耐藥性或多藥耐藥性。因?yàn)樗幬锬褪苄?，許多癌癥被證實(shí)是或變成標(biāo)準(zhǔn)化療的治療方案難以控制的。與不期望的血管發(fā)生相關(guān)或以其為特征的其它疾病或病癥也是難于治療的。然而，一些化合物比如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用于治療某些特定的疾病。Taylor等人,Nature 297:307(1982) ; Folkman 等人,Science 221:719(1983);和美國專利Nos. 5，001，116 和 4，994，443。仍然顯著地需要用于治療、預(yù)防和控制癌癥及其它疾病和病癥的安全而有效的方法，所述疾病或病癥包括用標(biāo)準(zhǔn)治療比如外科手術(shù)、放射療法、化療和激素療法難于控制的疾病，同時降低或避免了與常規(guī)治療相關(guān)的毒性和/或副作用。3.發(fā)明概沭本發(fā)明提供了 5-取代的喹唑酮衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如水合物)、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了治療和控制各種疾病或病癥的方法。所述方法包括對需要這樣的治療或控制的患者施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了預(yù)防各種疾病或病癥的方法，其包括對需要這樣的預(yù)防的患者施用預(yù)防有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物、單一單位劑型、給藥方案和試劑盒。4.發(fā)明詳沭在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 5-取代的喹唑酮衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物和立體異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療、控制和預(yù)防各種疾病和病癥的方法，其包括對需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。疾病和病癥的實(shí)例在本說明書中進(jìn)行了描述?！?br>
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體與另一種藥物(“第二活性試劑”)或療法聯(lián)合施用。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如蛋白質(zhì)和抗體)以及干細(xì)胞，本發(fā)明提供這些小分子和大分子的實(shí)例。可以與本發(fā)明提供的化合物聯(lián)合施用的方法或療法包括，但不限于外科手術(shù)、輸血、免疫療法、生物學(xué)療法、放射療法及其它目前用于治療、預(yù)防或控制本發(fā)明描述的各種病癥的不基于藥物的療法。本發(fā)明還提供了可用于本發(fā)明提供的方法的藥物組合物(例如單一單位劑型)。在一實(shí)例中，藥物組合物包含本發(fā)明提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體，和任選的第二活性試劑。4. I化合物在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其具有式(II)的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R4為甲基或甲氧基。
4.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R4為F或Cl。
5.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R4為-CF3。
6.權(quán)利要求2的化合物，其為
7.權(quán)利要求I的化合物，其具有式(III)的結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R7為甲基。
9.權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中Rd為-C(O)-(C1-C6)烷基。
10.權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中Rd為-C (O)-CH2-O-(C1-C6)燒基。
11.權(quán)利要求7的化合物，其為
12.權(quán)利要求I的化合物,其具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R9為甲基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中RgS-C(O)-苯基、-C (O)-CH2-苯基或-C (O)-NH-苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中所述苯基被一個或多個甲基、-CF3或鹵素取代。
16.權(quán)利要求12的化合物，其為
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
18.治療、控制或預(yù)防疾病或病癥的方法，其包括對患者施用權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中所述疾病或病癥為癌癥、血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部病癥、石棉-相關(guān)病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病、CNS損傷、動脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠異?；蛳嚓P(guān)病癥、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或TNF a相關(guān)病癥。
19.權(quán)利要求18的方法，其進(jìn)一步包括施用第二活性試劑。
全文摘要
本發(fā)明提供5-取代的喹唑酮化合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、立體異構(gòu)體及前藥。本發(fā)明公開了這些化合物的使用方法及其藥物組合物。
文檔編號A61P11/00GK102898416SQ20121036295
公開日2013年1月30日 申請日期2007年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月26日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 漢華·曼 申請人:細(xì)胞基因公司