專利名稱：注射用阿洛西林鈉的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種注射用阿洛西林鈉的藥物組合物及其制備方法，涉及一種注射用阿洛西林鈉納米粒注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿洛西林(Azlocillin)為廣譜青霉素之一，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性球菌和陰性桿菌有較強(qiáng)抗菌活性，特別對(duì)綠膿桿菌包括耐藥性綠膿桿菌的抗菌作用強(qiáng)為其突出優(yōu)點(diǎn)。臨床上主要用于敏感的革蘭陽性菌及陰性菌所致的各種感染以及銅綠假單胞菌感染，包括敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎 及下呼吸道、胃腸道、膽道、泌尿道、骨及軟組織和生殖器官等感染，婦科、產(chǎn)科感染，惡性外耳炎、燒傷、皮膚及手術(shù)感染等?？梢哉f，阿洛西林是一種抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，安全性大，易耐受的藥物。對(duì)各種細(xì)菌，尤其是綠膿桿菌(包括耐藥的綠膿桿菌)作用強(qiáng)，臨床療效較高，是廣譜抗生素中又一種可供選擇的藥物。當(dāng)前中國專利公開的注射用阿洛西林鈉主要有兩種生產(chǎn)工藝普通凍干(CN102161665A)和原料直接分裝(CN101265265);注射用阿洛西林鈉高效抗菌藥物組合物(CN1586478)，其含有阿洛西林鈉和舒巴坦的重量比為I : 10-10 I;另一公開的注射用阿洛西林鈉高效藥物組合物(CN1586480)，其含阿洛西林鈉和他唑巴坦的重量比為I 10-10 I。以上專利為注射用阿洛西林鈉在常規(guī)領(lǐng)域的處方和生產(chǎn)工藝，所制的藥品復(fù)溶性和穩(wěn)定性均較差，大大影響了藥物試用的安全性和有效性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新型注射用阿洛西林鈉藥物組合物，即阿洛西林鈉納米粒注射齊 ，該注射劑具有復(fù)溶性好，穩(wěn)定性優(yōu)、載藥量高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的是提供一種阿洛西林鈉納米粒注射劑。本發(fā)明的另一目的是提供上述注射劑的制備方法。具體的說，本發(fā)明提供了一種阿洛西林鈉注射劑，該注射劑由阿洛西林鈉、納米粒載體材料、表面穩(wěn)定劑、賦形劑組成；其中，各組分重量份數(shù)為
阿洛西林鈉 I份 載體材料 3 10份 表面穩(wěn)定劑 O. 03 O. I份 賦形劑2 8份
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種阿洛西林鈉注射劑，其中，各組分重量份數(shù)為
阿洛西林鈉 I份 載體材料 4 6份 表面穩(wěn)定劑 O. 04 O. 06份 賦形劑4 6份本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種阿洛西林鈉注射劑，其中，各組分重量份數(shù)為
阿洛西林鈉 I份 載體材料 5份 表面穩(wěn)定劑 O. 05份 賦形劑5份
本發(fā)明提供的阿洛西林鈉注射劑中，其中，載體材料選自氰基丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸甲酯，優(yōu)選地，選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯中的一種，最優(yōu)選地，選自氰基丙烯酸乙酯。在本發(fā)明提供的阿洛西林鈉注射劑中，其中，表面穩(wěn)定劑選自陰離子表面穩(wěn)定齊U、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定性及非離子型表面穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，所述的陰離子表面穩(wěn)定劑選自十_■燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十_■燒基橫酸納、十八燒基硫酸納、 二己基琥珀酸磺酸鈉、肝膽酸鈉、牛黃膽酸鈉所述的陽離子表面活性劑選自苯扎溴銨，、苯扎氯銨、聚丁胺、溴化聚乙丁烯酸甲酯三甲基銨溴化物、溴化己基二苯乙酮基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨、氯化二甲基銨、溴化四丁基銨；所述的兩性離子表面穩(wěn)定劑型選自腦磷月旨、磷脂酰膽堿、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、糖脂、中性酯、膽固醇；所述的非離子型表面穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇、聚乙二醇、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇棕櫚酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、右旋糖酐、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85、芐澤30、芐澤35、泊洛沙姆；最優(yōu)選地，所述表面穩(wěn)定劑選聚乙二醇、泊洛沙姆。在本發(fā)明提供的阿洛西林鈉注射劑中，其中，賦形劑選自水解明膠，甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種，優(yōu)選地，選自水解明膠或甘氨酸。本發(fā)明提供的阿洛西林鈉注射劑，通過光分散法測(cè)定，其有效平均粒度為10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計(jì)，至少50%的阿洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測(cè)量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。 本發(fā)明提供了一種阿洛西林鈉納米粒注射劑，該注射劑由阿洛西林鈉、納米粒載體材料、表面穩(wěn)定劑、賦形劑組成；其中，各組分重量分?jǐn)?shù)為
阿洛西林鈉 I份 載體材料3 10份
表面穩(wěn)定劑 O. 03 O. I份 賦形劑2 8份
而且，所述的阿洛西林鈉納米粒注射劑，通過光分散法，其有效粒度為10 1800nm，10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計(jì)，至少50%的阿洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測(cè)量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。阿洛西林鈉 I份
載體材料4 6份
表面穩(wěn)定劑 O. 04 O. 06份 賦形劑4 6份
而且，所述的阿洛西林鈉納米粒注射劑，通過光分散法，其有效粒度為10 1800nm，10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這 里，所述有效平均粒度表示基于重量計(jì)，至少50%的阿洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測(cè)量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。在本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種阿洛西林鈉注射劑，其中，各組分重量份數(shù)為
阿洛西林 I份 載體材料 5份 表面穩(wěn)定劑 O. 05份 賦形劑5份。而且，所述的阿洛西林鈉納米粒注射劑，通過光分散法，其有效粒度為10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計(jì)，至少50%的阿洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測(cè)量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。另一方面，本發(fā)明提供的上述阿洛西林鈉注射劑的制備方法，將阿洛西林鈉、穩(wěn)定劑在注射用水中混合，調(diào)節(jié)PH值，后加入載體材料和賦形劑溶解，得阿洛西林鈉納米粒溶液，將其分裝于西林瓶中，在采用冷凍干燥工藝值得納米粒注射劑。本發(fā)明提供的阿洛西林鈉納米注射劑的制備方法，包括如下步驟
⑴將阿洛西林鈉、穩(wěn)定劑加入注射用水中，攪拌使溶解，以酸調(diào)節(jié)PH值至I. O 3. O。⑵向上溶液中加入載體材料，室溫?cái)嚢? 6h，加入賦形劑攪拌使溶解，以堿調(diào)節(jié)pH值至6. O 8. O。⑶采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液。⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，用冷凍干燥機(jī)凍干，在用無菌膠塞封口，最后在用無菌鋁蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林鈉納米粒注射劑。本發(fā)明提供的一種阿洛西林鈉納米粒注射液的制備方法，其中，步驟⑴所述的酸選自鹽酸、硫酸、碳酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、檸檬酸；優(yōu)選地為鹽酸、硫酸、碳酸。本發(fā)明提供的一種阿洛西林鈉納米粒注射液的制備方法，其中，步驟⑵所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉；優(yōu)選地為碳酸鈉、氫氧化鈉。
與現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明提供的阿洛西林鈉納米粒制劑及其制備方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I、穩(wěn)定性好本發(fā)明提供的阿洛西林鈉，是將其包裹和吸附在納米載體材料中，其活性成分得到有
效保護(hù)，故穩(wěn)定性較優(yōu)于市售品。加速6月和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果也表明溶液顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量均沒有明顯變化，包封率小，極大地提高了藥物穩(wěn)定性。2、制備簡(jiǎn)單本發(fā)明納米粒溶液制備工藝簡(jiǎn)單，不需要添加任何有機(jī)溶劑，在常溫條件下注射用水中即可完成，更適應(yīng)于工業(yè)化大生產(chǎn)。3、復(fù)溶性好，保存范圍廣，冷凍干燥技術(shù)的采用有效的避免了聚合材料的降解、藥物泄露或藥物降解，使藥品保存條件范圍更廣，并且冷凍干燥前加入賦形劑使本品的復(fù)溶性好，復(fù)溶后藥物各種理化性質(zhì)與凍干前基本相同。
具體實(shí)施例方式通過以下具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不受以下實(shí)施例的限制 實(shí)施例I阿洛西林鈉納米粒注射劑的制備
處方100瓶
阿洛西林鈉600g
氰基丙烯酸正丁酯 700g 聚乙二醇7g
甘氨酸700g
制備工藝
(I)將200g阿洛西林鈉、7g聚乙二醇加入到2. 4L注射用水中，攪拌使溶解，用硫酸調(diào)節(jié)pH 至 2. O 3. O.
⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入700g氰基丙烯酸正丁酯，室溫?cái)嚢?h后，加入甘氨酸700g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. O 8. O。⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液。⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機(jī)凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林鈉納米粒注射劑。實(shí)施例2阿洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
阿洛西林鈉200g
氰基丙烯酸丙酯 600g 聚乙二醇6g
水解明膠600g
制備工藝
(I)將200g阿洛西林鈉、6g聚乙二醇加入到2L注射用水中，攪拌使溶解，用甲酸調(diào)節(jié)pH至 2. O 3. O。⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸丙酯，室溫?cái)嚢?h后，加入水解明膠600g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6. O 8. O。⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液。⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機(jī)凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林鈉納米粒注射劑。實(shí)施例3阿洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
阿洛西林鈉200g
氰基丙烯酸正丁酯600g 泊洛沙姆6g 甘露醇600g
制備工藝
⑴將IOOg阿洛西林鈉、5g泊洛沙姆加入到2L注射用水中，攪拌使溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至 I. O 2. O。⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸正丁酯，室溫?cái)嚢?h后，力口入甘露醇600g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6. O 8. O。⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液。⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機(jī)凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林鈉納米粒注射劑。實(shí)施例4阿洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
阿洛西林鈉200g
氰基丙烯酸甲酯 600g 聚乙二醇6g
水解明膠600g
制備工藝
(I)將200g阿洛西林鈉、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，攪拌使溶解,用鹽酸調(diào)節(jié)pH至 I. O 2. O。⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸甲酯，室溫?cái)嚢?h后，加入水解明膠600g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. O 8. O。⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液。⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機(jī)凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林鈉納米粒注射劑。實(shí)施例5阿洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
阿洛西林鈉200g
氰基丙烯酸異丁酯 500g聚乙二醇5g
甘氨酸500g
制備工藝
(I)將200g阿洛西林鈉、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，攪拌使溶解,用鹽酸調(diào)節(jié)pH至 2. O 3. O。⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入500g氰基丙烯酸異丁酯，室溫?cái)嚢?h后，力口入甘氨酸500g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6. O 8. O。⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液。
⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機(jī)凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林鈉納米粒注射劑。實(shí)施例6阿洛西林鈉納米粒注射劑粒徑檢測(cè)
方法取本發(fā)明制備的納米粒制劑，加水溶解成每Iml含Img的溶液，用激光散射粒度儀測(cè)定。結(jié)果實(shí)施例I 5制備的阿洛西林鈉納米粒制劑為圓球狀，粒徑分布均勻，結(jié)果見表I :
表I、阿洛西林鈉納米粒注射劑粒徑檢測(cè)
—I實(shí)施例I I實(shí)施例2 I實(shí)施例3 I實(shí)施例4 I實(shí)施例Y
d (O. I)35nm 35nm 55nm 75nm 35nm
d (0. 5)85nm 105nm 115nm 135nm 85nm
d (0.9)135nm 155nm 155nm 185nm 145nm
結(jié)果表明，本發(fā)明所得阿洛西林鈉納米粒粒徑分布范圍均在10 200nm之間，粒徑分
布均勻。實(shí)施例7阿洛西林鈉納米粒注射劑包封率和載藥量檢測(cè)
方法將阿洛西林鈉納米粒注射劑加水溶解或稀釋成每Iml含阿洛西林鈉Img的溶液，高速離心，5000r/min，離心30min，取上清液1ml，用甲醇溶解，以高效液相色譜法測(cè)定阿洛西林鈉的含量，確定被包封的含量M1，納米粒制劑中阿洛西林鈉總量為M0,納米粒制劑總重M2。包封率=M1/M0* 100%ο載藥量=M1/M2* 100%ο結(jié)果實(shí)施例I 5制備的阿洛西林鈉納米粒制劑為包封率及載藥量結(jié)果見表2 表2、阿洛西林鈉納米粒制劑的包封率及載藥量檢測(cè)
~ I實(shí)施例I I實(shí)施例2 I實(shí)施例3 I實(shí)施例4 I實(shí)施例f 包封率 i~7.3% 8778% 91.2% 93.2% 87. 1% '
載藥量 | 8·1% 118. 5% 118. 8% |l6. 3% |20· 9% '
結(jié)果表明，本發(fā)明所得的阿洛西林鈉納米粒注射液包封率均在85%以上，也符合中國
藥典2010版指導(dǎo)原則的限度要求(包封率不得低于80%)。實(shí)施例8產(chǎn)品的溶解速度考察
將實(shí)施例2、實(shí)施例3及物理混合得到注射用阿洛西林鈉分別等質(zhì)量取5瓶，以實(shí)施例2所得樣品記為I號(hào)、2號(hào)、3號(hào)、4號(hào)、5號(hào)；以實(shí)施例3所得樣品記為6號(hào)、7號(hào)、8號(hào)、9號(hào)、10號(hào)；以直接混合所得樣品記為11號(hào)、12號(hào)、13號(hào)、14號(hào)、15號(hào)，按臨床用藥的溶解方法，分別注入IOml注射用水，將其在漩渦混合器上震搖，以溶解完全澄清為指標(biāo)，計(jì)算溶解速度(見表3所示)
表3、阿洛西林鈉納米粒注射劑和直接分裝所得注射劑的溶解速率考察
權(quán)利要求
1.一種阿洛西林藥物組合物，其為阿洛西林納米粒注射劑，其中，所述的注射劑由阿洛西林、納米粒載體材料、表面穩(wěn)定劑、賦形劑組成、，其中，各組分重量分?jǐn)?shù)為 阿洛西林I份 載體材料3-10份 表面穩(wěn)定劑0. 03-0. I份 賦形劑2-8份 這里所述載體材料為氰基丙烯酸烷酯所述的氰基丙烯算烷酯選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯，氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯中的一種； 所述表面穩(wěn)定劑為非離子型表面穩(wěn)定劑；所述的非離子型表面穩(wěn)定劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿洛西林藥物組合物，其中各組分重量分?jǐn)?shù)為 阿洛西林I份 載體材料4-6份 表面穩(wěn)定劑0. 04-0. 06份 賦形劑4-6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿洛西林藥物組合物，其中各組分重量分?jǐn)?shù)為 阿洛西林I份 載體材料5份 表面穩(wěn)定劑0. 05份 賦形劑5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一權(quán)利要求所述的阿洛西林藥物組合物，其中所述賦形劑選水解明膠，甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿洛西林藥物組合物，其中所述的賦形劑選自水解明膠或甘氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一權(quán)利要求所述的阿洛西林藥物組合物，其中通過光分散法測(cè)定，其有效平均粒度為10-200nm。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿洛西林藥物組合物，其中至少80%的阿洛西林的粒度小于有效平均值。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿洛西林藥物組合物，其中至少95%的阿洛西林的粒度小于有效平均值。
9.權(quán)利要求I至8中任一權(quán)利要求所述阿洛西林藥物組合物的制備方法，包括如下步驟(1)將阿洛西林鈉、穩(wěn)定劑加入注射用水中，攪拌使溶解，以酸調(diào)節(jié)PH值至1.0-3.0; (2)向上述溶液中加入載體材料，室溫?cái)嚢?-6h，加入賦形劑攪拌使溶解，以堿調(diào)節(jié)PH值至 6. 0-8. 0 ； (3)采用0.22Mm微孔濾膜過濾，得到阿洛西林鈉納米粒溶液； (4)將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，用冷凍干燥機(jī)凍干，無菌膠塞封口，最后在用無菌鋁蓋進(jìn)行扎蓋密封，得到阿洛西林納米粒注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿洛西林鈉的藥物組合物，即一種阿洛西林鈉納米粒注射劑，它由阿洛西林鈉、載體材料、穩(wěn)定劑和賦形劑組成，且所述納米粒的有效平均粒度為10～200nm。本發(fā)明開公開了注射劑的制備方法，即通過阿洛西林鈉、穩(wěn)定劑在注射用水中混合，調(diào)節(jié)pH值，后加入載體材料和賦形劑，得阿洛西林鈉納米粒注射劑具有復(fù)溶性好，穩(wěn)定性優(yōu)、載藥量高等優(yōu)勢(shì)，本工藝適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102805725SQ20121026221
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月27日
發(fā)明者魏雪紋, 李強(qiáng) 申請(qǐng)人:海南美好西林生物制藥有限公司