專(zhuān)利名稱(chēng)：15-芐亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物用途，具體涉及化合物為15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是以 持續(xù)高血糖為其基本生化特征的一種與遺傳因素及多種環(huán)境因素相關(guān)的慢性全身性代謝性疾病，主要是由于體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)缺少或由于身體對(duì)胰島素的需求量增多而造成的胰島素相對(duì)不足，或由于胰島素抵抗，從而導(dǎo)致以糖代謝紊亂為主的糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂的一種綜合病癥?？煞譃橐葝u素依賴(lài)型糖尿病(I型，即IDDM)和非胰島素依賴(lài)型糖尿病(II型，即NIDDM)，其中II型患者占糖尿病病例的80%以上。當(dāng)今，全世界有糖尿病患者約I. 3億，中國(guó)居第二位。世界衛(wèi)生組織將其列為三大疑難病之一，已經(jīng)成為僅次于癌癥和心腦血管疾病的危害人類(lèi)健康的第三大非傳染病，也是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的五種疾病之一，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。臨床常用的治療糖尿病藥物按作用機(jī)制主要分為胰島素分泌促進(jìn)劑(如磺酰脲類(lèi)藥物格列苯脲、格列吡嗪等)、胰島素增敏劑(如雙胍類(lèi)藥物苯乙雙胍、二甲雙胍等)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇等)，以及胰島素制劑和一些促進(jìn)葡萄糖代謝、利用的藥物。其中，磺酰脲類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致低血糖，雙胍類(lèi)藥物可能發(fā)生乳酸中毒。對(duì)于II型糖尿病的治療，傳統(tǒng)的磺酰脲類(lèi)和雙胍類(lèi)口服降糖藥物療效有限，并且無(wú)法根本阻止胰島P細(xì)胞的進(jìn)一步壞死，導(dǎo)致胰島素依賴(lài)。臂HAndrographispaniculata (Burm. f. ) Nees 為爵床科植物，有清熱解毒、消炎、涼血消腫、保肝等作用。穿心蓮內(nèi)酯(AndrOgrapho I i de )系自穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類(lèi)有效成分之一。在印度和馬來(lái)西亞穿心蓮內(nèi)酯被廣泛地用于治療糖尿病。MariamA.等[J Nat Med, 2007, 61(4) :422-429]發(fā)現(xiàn)口服穿心蓮乙醇提取物可有效地降低鏈脲菌素(STZ)誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血糖水平，而不會(huì)導(dǎo)致正常大鼠低血糖，但穿心蓮內(nèi)酯(40mg/kg, 口服給藥)并沒(méi)有降糖作用。Zhang XF等[Clin Exp Pharmacol Physiol, 2000,27(5-6) : 358-368]也報(bào)道口服穿心蓮乙醇提取物可有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平。Yu BC等[Planta Medica，2003，69 (12) : 1075-1079]研究則表明口服穿心蓮內(nèi)酯不僅可以降低STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血糖水平，而且有效劑量為I. 5 mg/kg的穿心蓮內(nèi)酯能夠顯著地抑制正常大鼠血糖的升高，實(shí)驗(yàn)證明穿心蓮內(nèi)酯能夠通過(guò)增加葡萄糖的利用來(lái)降低缺乏胰島素的糖尿病大鼠的血糖水平。Zhang ZJ等人[Journal of Translational Medicine2009，7:62]報(bào)道穿心蓮內(nèi)酯衍生物 AL-1 (Andrographolide-lipoic acid conjugata)(分別經(jīng)口給予濃度為20、40、80mg/kg)能夠有效地降低血糖，增加胰島素水平，修復(fù)胰島^細(xì)胞，并且能夠刺激4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。暨南大學(xué)在其申請(qǐng)的題為“穿心蓮內(nèi)酯和黃連素組合及其應(yīng)用”的專(zhuān)利(CN102151260A)和題為“穿心蓮內(nèi)酯及其在制藥中的應(yīng)用”的專(zhuān)利(CN 101125850A)中，對(duì)穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物在降血糖等方面的用途進(jìn)行了保護(hù)。煙臺(tái)靶點(diǎn)藥物研究有限公司在其申請(qǐng)的題為“含穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物組合物及其制備方法與用途”的專(zhuān)利(CN101284003A)中，涉及該乳劑藥用組合物在制備一氧化氮生成過(guò)量疾病藥物中的用途。印度雷迪實(shí)驗(yàn)室有限公司申請(qǐng)了題為“具有抗腫瘤活性的化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合”的專(zhuān)利(CN1416428A)，其中提及的穿心蓮內(nèi)酯衍生物適用于治療和/或預(yù)防胰島素耐藥、葡萄糖耐量障礙、體重下降等疾病。綜上，能夠有效治療糖尿病的穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有良好的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。本發(fā)明人在前期研究中(CN1978437 ；CN100999520 ；CN100999535;CN101003527)打破傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾模式，獲得了大量結(jié)構(gòu)新穎的化合物。本發(fā)明人已對(duì)該類(lèi)化合物在抗腫瘤、抗炎，以及抗HBV、保肝等方面的應(yīng)用申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)，目前進(jìn)一步對(duì)15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其3，19酯化物進(jìn)行優(yōu)選，篩選具有降血糖作用的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在前期研究成果的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)通式I結(jié)構(gòu)的穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有顯著的預(yù)防和治療糖尿病的作用。為此，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠改善和調(diào)節(jié)血糖水平，對(duì)糖尿病患者有顯著效果的藥物，即15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。15_節(jié)亞基-14-脫氧_11，12_脫氧穿心蓮內(nèi)酷衍生物具有通式I所不結(jié)構(gòu)。
R權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如通式I所示的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作為活性成份用于制備治療或預(yù)防糖尿病的藥物，
2.如權(quán)利要求I所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫；R2為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；R3、R4各自為氫。
3.如權(quán)利要求I所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫；R2為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基；R3、R4各自為OTR5 ；R5=3-吡啶基。
4.如權(quán)利要求I所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物為以下其中之一A: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=H ；B: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=COR5, R5=3-C5H4N 。
5.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作為活性成份或與其它藥物組合，與制藥中可以接受的輔助和/或添加成份混合后，按常規(guī)的制藥方法和工藝要求，制成用于治療或預(yù)防糖尿病的口服型制劑、注射型制劑藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，口服型制劑為片劑、丸劑、膠囊、沖劑或糖漿；注射型制劑為注射液或凍干粉針劑型。
7.如權(quán)利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其用于制備預(yù)防或治療I型或II型糖尿病藥物中。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為結(jié)構(gòu)如下的一系列穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)建立鏈脲菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型，證實(shí)該類(lèi)化合物具有顯著的降血糖作用，為糖尿病的預(yù)防及治療提供了一種新的藥物來(lái)源。通式1。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102716122SQ20121022632
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月3日
發(fā)明者劉宏民, 吳振偉, 宋靖慧, 巫鳳娟, 徐海偉, 戴桂馥, 楊妍, 柳孟嬌, 王亞楠, 蔣志雯, 虞靜, 趙靖, 韓偉, 魏明明 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)