β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸芐酯、其合成、抗腫瘤作用及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸芐酯、其合成、抗腫瘤作用及應(yīng)用，公開了通式I代表的15種化合物，式中AA選自Val、Ile、Gly、Pro、Leu、Ser、Tyr、Ala、Trp、Phe、Met、Asp、Lys、Glu和Thr殘基。本發(fā)明進一步公開了它們的制備方法，本發(fā)還公開了它們的抗腫瘤作用和作為抗腫瘤劑的用途。
【專利說明】β -咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸芐酯、其合成、抗腫瘤作用及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及了通式I代表的15種化合物，式中AA選自Val、lie、Gly、Pro、Leu、Ser> Tyr> Ala、Trp、Phe、Met、Asp、Lys、Glu和Thr殘基。本發(fā)明進一步涉及了它們的制備
方法，本發(fā)還涉及了它們的抗腫瘤作用和作為抗腫瘤劑的用途。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]
【權(quán)利要求】
1.通式I 代表的 15 種化合物，式中 AA 選自 Val、lie、Gly、Pro、Leu、SerΛ TyrΛ Ala、Trp、Phe、Met、Asp、Lys、Glu 和 Thr 殘基。
2.權(quán)利要求1的通式I代表的15種化合物的制備方法，該方法由以下步驟構(gòu)成: (1)在二氯亞砜存在下，L-色氨酸和甲醇反應(yīng)，生成L-色氨酸甲酯； (2)在濃鹽酸存在下，在甲醇中對異丙基苯甲醛和L-色氨酸甲酯縮合為1-(4-異丙基)-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯； (3)在二氧化砸(SeO2)存在下，1-(4-異丙基)-苯基-1，2,3,4-四氧-β -咔琳-3-竣酸甲酯在四氫呋喃二氧六環(huán)中氧化為1-(4-異丙基)-苯基-β -咔啉-3-羧酸甲酯； (4)在NaOH存在下，1-(4-異丙基)-苯基-β-咔啉_3_羧酸甲酯在二氧六環(huán)中皂化為1- (4-異丙基)-苯基-β -咔啉-3-羧酸； (5)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反應(yīng)，生成L-色氨酸芐酯； (6)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，Boc-Trp在無水THF中與L-色氨酸芐酯縮合為Boc-Trp-Trp-OBzl ； (7)在氯化氫-乙酸乙酯 溶液中Boc-Trp-Trp-OBzl脫去Boc生成Trp-Trp-OBzl； (8)在苯并三氮唑-N，N，V，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)和HOBt存在下，1-(4-異丙基)-苯基-β -咔啉-3-羧酸和Trp-Trp-OBzl在無水N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中縮合為1- (4-異丙基)-苯基-β -咔啉-3-羧酸酰色氨酰色氨芐酯； (9)在NaOH存在下，在甲醇中將Boc-Trp-Trp-OBzl皂化為Boc-Trp-Trp； (10)在DCC和HOBt存在下，Boc-Trp-Trp在無水THF中與L-氨基酸芐酯縮合為Boc-Trp-Trp-M-OBzl。 (11)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Trp-Trp-AA-OBzl脫去Boc生成Trp-Trp-AA-OBζI, (12)在HBTU和HOBt存在下，1-(4-異丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸和Trp-Trp-AA-OBzl在無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中縮合為1_(4_異丙基)-苯基-β -咔啉-3-羧酸酰色氨酰色氨酰氨基酸芐酯。
3.權(quán)利要求1的通式I代表的15種化合物的抗腫瘤作用。
4.權(quán)利要求1的通式I代表的15種化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K38/07GK103450335SQ201210181128
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】彭師奇, 趙明, 吳建輝, 王玉記, 張美
申請人:首都醫(yī)科大學(xué)