苯乙烯-β-咔啉修飾的三肽芐酯，其制備，抗腫瘤活性和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯乙烯-β-咔啉修飾的三肽芐酯，其制備，抗腫瘤活性和應(yīng)用，提供了通式I代表的17種化合物，提供了它們的制備方法，進(jìn)一步提供了它們?cè)谀[瘤細(xì)胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型上的抗腫瘤作用。因而本發(fā)明提供的通式I代表的17種化合物具有作為抗腫瘤劑的臨床應(yīng)用前景。式中AA選自Gly，Ala，Leu，Ile，Phe，Ser，Trp，Glu(OBzl)，Thr，Val，Pro，Lys(Z)，Asp(OBzl)，Gln，Asn，Tyr和Met。
【專利說(shuō)明】苯乙烯-β -咔啉修飾的三肽芐酯，其制備，抗腫瘤活性和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及了通式I代表的17個(gè)化合物，涉及它們的制備方法，進(jìn)一步涉及它們它們?cè)谀[瘤細(xì)胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型上的抗腫瘤作用和作為抗腫瘤劑的應(yīng)用，本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]
【權(quán)利要求】
1.通式I代表的17種化合物
2.權(quán)利要求1的通式I代表的17種化合物的制備，該方法由以下步驟構(gòu)成: 1)在濃鹽酸催化存在下Trp-OMe在甲醇中與苯丙烯醒進(jìn)行Pictet-Spengler縮合生成1-苯乙稀基-1, 2，3，4-四氫-β -昨琳-3-甲酯； 2)在濃鹽酸催化存在下Trp-OBzl在甲醇中與苯丙烯醒進(jìn)行Pictet-Spengler縮合生成1-苯乙稀基-1, 2，3，4-四氫-β -昨琳-3-節(jié)酯； 3)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-甲酯在無(wú)水THF中與二氯二氰基苯醌芳構(gòu)化為1_苯乙烯基-β _咔啉-3-甲酯； 4)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-芐酯在無(wú)水THF中與二氯二氰基苯醌芳構(gòu)化為1_苯乙稀基_ β _咔琳-3-節(jié)醋； 5)在二氧六環(huán)中將1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酯皂化為1-苯乙烯基-β-咔啉-3-羧酸； 6)在—氧TK環(huán)中將1-苯乙稀基-β_昨琳_3-節(jié)醋阜化為1-苯乙稀基-β _昨琳-3-駿酸； 7)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Trp 在無(wú)水 THF 中與 Trp-OMe 縮合為 Boc-Trp-Trp-OMe ； 8)在甲醇中將Boc-Trp-Trp-OMe 阜化為 Boc-Trp-Trp ； 9)在DCC 和 HOBt 存在下在無(wú)水 THF 中 Boc-Trp-Trp 分別與 Gly-OBzl, Ala-OBzl,Val-OBzl, Leu-OBzl, Ile-OBzl, Pro-OBzl, Phe-OBzl, Trp-OBzl, Ser-OBzl, Thr-OBzl,Lys (Z) -OBzI, Tyr-OBzLGlu (OBzI) -OBzI, Asp (OBzl)-OBzl，Gln—OBzl，Asn—OBzl，Met-OBzl縮合為 Boc-Trp-Trp-Gly-OBzl， Boc-Trp-Trp-Ala-OBzl, Boc-Trp-Trp-Val-OBzl,Boc-Trp-Trp-Leu-OBzl， Boc-Trp-Trp-1Ie-OBzl， Boc-Trp-Trp-Pro-OBzl，Boc-Trp-Trp-Phe-OBz I，Boc-Trp-Trp-Trp-OBz I，Boc-Trp-Trp-Ser-OBz I，Boc-Trp-Trp-Thr-OBzl, Boc-Trp-Trp-Glu (OBzl)-OBzl, Boc-Trp-Trp-Lys (Z)-OBzl,Boc-Trp-Trp-Tyr-OBzl，Boc-Trp-Trp-Asp(OBzl)-OBzl，Boc-Trp-Trp-Gln-OBzI,Boc-Trp-Trp-Asn-OBzI，Boc-Trp-Trp-Met-OBzl ； 10)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中步驟10)中所得的產(chǎn)物分別脫除Boc生成Trp-Trp-Gly-OBzl, Trp-Trp-Ala-OBzl，Trp-Trp-Val-OBzl, Trp-Trp-Leu-OBzI，Trp-Trp-1Ie-OBzI, Trp-Trp-Pro-OBzl，Trp-Trp-Phe-OBzl，Trp-Trp-Trp-OBzI，Trp-Trp-Ser-OBzI，Trp-Trp-Thr-OBzI，Trp-Trp-Glu (OBzl) -OBzl, Trp-Trp-Lys (Z) -OBzI，Trp-Trp-Tyr-OBzl, Trp-Trp-Asp(OBzl)-OBzl, Trp-Trp-Gln-OBzl, Trp-Trp-Asn-OBzI，Trp-Trp-Met-OBzI ； 11)在DCC和HOBt存在下在無(wú)水THF中1-苯乙烯-β -咔啉-3-芐酯分別與步驟11)中所得的產(chǎn)物縮合為1-苯乙烯基_β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰甘氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰丙氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰纈氨酸芐酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰亮氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰異亮氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰脯氨酸芐酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰苯丙氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰色氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰絲氨酸芐酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰蘇氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰賴氨酸芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰酪氨酸芐酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰谷氨酸雙芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰天冬氨酸雙芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰谷氨酰胺芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰天冬酰胺芐酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰蛋氨酸芐酯。
3.權(quán)利要求1的通式I代表的17種化合物的抗腫瘤活性。
4.權(quán)利要求1的通式 I代表的17種化合物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K38/06GK103450332SQ201210181086
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 吳建輝, 王玉記, 孫紅旗 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)