專利名稱：4-取代的氮雜金剛烷衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物，包含這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物預(yù)防或治療疾病和病癥的方法。 相關(guān)技術(shù)的描述屬于配體門控離子通道(LGIC)超家族的煙堿こ酰膽堿受體(nAChR)廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)各處，并且門控由こ酰膽堿(ACh)控制的陽離子的流動(dòng)。nAChR可以分為肌肉關(guān)節(jié)(NMJ)的煙堿受體和神經(jīng)元nAChR或神經(jīng)元煙堿受體(NNR)。據(jù)理解，NNR在調(diào)節(jié)CNS功能以及很多神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括但不限于こ酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。結(jié)果，煙堿受體介導(dǎo)非常多的生理作用，并且已被針對性用于治療性治療與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、疼痛、炎癥、精神病和感覺門控、情緒和感情等病癥有關(guān)的疾病。許多NNR亞型存在于CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。每種亞型在調(diào)節(jié)整體生理功能方面具有不同的作用。通常，NNR是由亞単位蛋白的五聚體組裝構(gòu)成的離子通道。迄今為止已經(jīng)報(bào)道了 nAChR的16個(gè)亞單位，鑒定為α2_α10、β1_β4、Y、δ和ε。在這些亞單位當(dāng)中，9個(gè)亞單位，α2_α7和β2_β4主要存在于哺乳動(dòng)物腦中。還存在多個(gè)功能不同的nAChR復(fù)合物，例如5個(gè)α 7亞單位可以形成作為同聚功能五聚體的受體，或者不同亞單位的組合可以一起復(fù)合，就象在α4β2和α3β4受體中(參見例如，Vincler, M. , McIntosh,j. M. , Targeting the a 9 a 10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severepain，Exp.Opin. Ther. Targets,2007,11 (7) :891-897 ；Paterson, D.和 Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111 ；Hogg, R. C.，Raggenbass，M.，Bertrand，D.，Nicotinic acetylcholine receptors fromstructure to brain function，Rev. Physiol.，Biochem. Pharmacol.，2003，147 :1-46 ；Gotti，C.，しlementi，F(xiàn). ,Neuronal nicotinic receptors from structure to pathology,Prog. Neurobiol. ,2004,74 :363-396)。這些亞單位提供了多種同聚和雜聚組合，這是不同受體亞型的原因。NNR 一般涉及多種認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、記憶、注意力，并因此涉及CNS障礙，即阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(ro)、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、唐氏綜合征、精神分裂癥、雙相性精神障礙、疼痛和煙草依賴(參見例如Keller，J. J.，Keller, A. B.，Bowers, B. J.，Wehner, J. M. , Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impairedin appetitive learning measured in a signaled nose poke task，Behav. BrainRes. ,2005,162 :143-52 ；Gundish, D.，Nicotinic acetylcholine receptor ligandsas potential therapeutics, Expert Opin. Ther. Patents,2005,15(9) 1221-1239 ；De Luca, V.，Likhodi，0.，Van Tol，H. H.，Kennedy, J. L，Wong, A. H.，Regulation ofalpha7_nicotinic receptor subunit and alpha7_like gene expression in theprefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, ActaPsychiatr. Scand.，2006，114:211-5) 0同聚a 7受體與a 4β 2受體一起是人腦中最豐富的煙堿受體之一，其主要在海馬、皮層、丘腦核、被蓋前區(qū)域和黑質(zhì)(參見例如fcoad，L.M.，Sher, E.，Astles, P. C.，Zwart, R. , Neill, M. J. ,Selective α 7 nicotinic acetylcholine receptor ligandsfor the trea tment of neuropsychiatric diseases，Drugs of the Future，2007，32(2)161-170)oa 7 NNR在CNS內(nèi)的神經(jīng)元信號傳導(dǎo)中的作用也已經(jīng)被積極地研究(參見例如Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J. Μ.，Hernanaez，M. C.，Bertrand，S.，Millar，N.，Valera, S. ， Barkas, T. ， Bailivet， M. ， A neuronal nicotinic acetylcholine receptorsubunit (alpha I) is developmentalIy regulated and forms a homo-oligomericchannel blocked by alpha-BTX，Neuron，1990，5 :847-56)。已經(jīng)證實(shí)了 ct7 NNR調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)興奮和抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并且在細(xì)胞損害的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?dǎo)致神經(jīng)保護(hù)效果(參見例如Alkondon，M. ,Albuquerque，Ε· X. ,The nicotinic acetylcholinereceptor subtypes and theirfunction in the hippocampus and cerebral cortex,Prog. Brain Res.，2004，145 109-20)。生物物理研究已經(jīng)表明，由α 7亞單位組成的離子通道，當(dāng)在異源表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)時(shí)，迅速激活和脫敏，并且此外，與其他NNR組合相比，表現(xiàn)出相對較高的鈣滲透性(參見例如 Dajas-Bailaaor，F(xiàn).，Wonnacott，S.，Nicotinic acetylcholine receptors and theregulation of neuronal signaling，Trends Pharmacol. Sci.，2004，25 :317-24)。已經(jīng)表明NNR配體涉及戒煙、體重控制和作為可能的鎮(zhèn)痛劑(參見例如Balbani，A. P. S.，Montovani，J.し·，Recent developments for smoKing cessation and treatmentof nicotine dependence，Exp. Opin. Ther.Patents,2003,13 (7) :287-297 ；Gurwitz,D. ， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weightcontrol,Exp.Opin. Invest. Drugs, 1999,8(6) :747-760 ；Vincler,M. ,Neuronal nicotinicreceptors as targets for novel analgesics，Exp.Opin. Invest. Drugs，2005，14(10)1191-1198 ；Bunnelle,W. H. ,Decker,M. W. ,Neuronal nicotinic acetylcholine receptorligands as potential analgesics, Exp.Opin. Ther.Patents,2003,13 (7) :1003-1021;Decker，M. W.，Meyer, M. D.，Sullivan, J. P.，The therapeutic potential of nicotinicacetylcholine receptor agonists for pain control，Exp. Opin. Invest. Drugs,2001,10(10) :1819-1830 ;Vincler，M.，McIntosh，J. M.，Targeting the a 9 a 10 nicotinicacetylcholine receptor to treat severe pain, Exp.Opin. Ther. Targets,2007,11 (7)891-897)o0 7和0402 NNR在增強(qiáng)包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的認(rèn)知功能上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin，E.D.，J. Neurobiol. 53 :633-640，2002)。例如，α 7 NNR 已經(jīng)關(guān)聯(lián)到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、ADHD. AD、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡呆、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、AIDS癡呆、皮克病以及與精神分裂癥(CDS)有關(guān)的認(rèn)知缺陷和其他系統(tǒng)活動(dòng)。α4β 2受體亞型涉及注意力、認(rèn)知、癲癇和疼痛控制(Paterson, D.ネロ Nordberg, A. , Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111)。ー些化合物，例如植物生物堿煙堿與nAChR的所有已知亞型相互作用，這是該化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用時(shí)，煙堿提供增強(qiáng)的注意力和認(rèn)知效能，減輕焦慮，提高感覺門控，以及止痛和神經(jīng)保護(hù)作用。這樣的作用是通過煙堿在多種煙堿受體亞型上的非選擇性作用而介導(dǎo)的。然而，煙堿還產(chǎn)生了不利后果，例如在治療劑量產(chǎn)生的心血管和胃腸道問題，并且其成癮性質(zhì)和急性毒性是眾所周知的。因此，需要鑒定亞型選擇性化合物，其引起煙堿的有益效果，同時(shí)消除或降低副作用。在NNR上的活性可通過施用亞型選擇性NNR配體來調(diào)節(jié)或調(diào)控。配體可以表現(xiàn)出拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑性質(zhì)，并且因此具有治療各種認(rèn)知病癥的潛力。雖然在一定范圍的煙堿受體亞型，包括α 4β 2和α 7 NNR上非選擇性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是提供與其他亞型相比，與含有α7的神經(jīng)元NNR、α 4β 2 NNR或者α 7和α 4 β 2 NNR選擇性地相互作用的化合物是有益的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物以及包含這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。本發(fā)明的ー個(gè)方面涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中Y1是-N(Rx)-C (O)-或-O-C (O) _，其中Y1經(jīng)由-C (O)-部分與式(I)的A連接，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中Y1是-N(Rx)-C (O)-，并且A是芳基或雜芳基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中Y1是-N(Rx)-C (O)-，并且A是芳基烷基或雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中Y1是-0-，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中Y1是-0-，并且A是芳基或雜芳基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中Y1是-0-，并且A是芳基烷基或雜芳基烷基，或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物選自 I-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮0-2-萘基肟； I-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮O-(五氟芐基)肟； I-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； I-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮0-(6-氯吡啶-3-基)肟； N' -I-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-4-亞基-IH-吲哚-3-甲酰肼；和 I-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮O-芐基肟； 或其可藥用鹽、酰胺或前藥。
9.治療選自下列的病癥的方法輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥的步驟。
10.治療選自下列的病癥的方法注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂癥以及精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷(CDS)，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥的步驟。
11.治療選自精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷(CDS)或其組合的病癥的方法，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥與ー種或多種非典型抗精神病藥物的步驟。
12.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽、酰胺或前藥與ー種或多種可藥用載體。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述組合物還包含ー種或多種非典型抗精神病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代的氮雜金剛烷衍生物以及包含這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。
文檔編號A61P25/18GK102690265SQ20121016719
公開日2012年9月26日 申請日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者W·H·邦內(nèi)爾 申請人:雅培制藥有限公司