專利名稱：雙聯(lián)厄洛替尼及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙聯(lián)厄洛替尼，同時還涉及雙聯(lián)厄洛替尼的制備方法，屬于醫(yī)藥化合物及其合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥威脅人類健康，是影響人們健康的重要問題之一，非小細胞肺癌是常見的肺癌類型，占所有肺癌患者的80%-85%。上皮細胞生長因子接受體(EGFR)是細胞膜上一種蛋白質(zhì)，為表皮細胞生長因子的接受器，許多人體內(nèi)的惡性腫瘤與人體內(nèi)的EGFR的多寡有很大關(guān)系，EGFR在人類上皮細胞癌中，可以活化癌細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，控制癌細胞的增殖、 凋亡、去分化、血管新生以及轉(zhuǎn)移，因此若能控制癌細胞內(nèi)EGFR的表現(xiàn)，將有助于控制癌細胞。厄羅替尼(由OSI Pharmaceuticals/基因泰克/羅氏生產(chǎn))是繼吉非替尼之后第二種在美國正式上市的小分子EGFR抑制劑，目前主要用于非小細胞肺癌的治療。三期臨床證實，厄羅替尼能明顯改善晚期非小細胞肺癌患者的存活時間。
權(quán)利要求
1.雙聯(lián)厄洛替尼，其分子結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述雙聯(lián)厄洛替尼，其特征在于所述X優(yōu)選為 —ch2ch2och2ch2och2ch2och2ch2—。
3.—種如權(quán)利要求I所述式I雙聯(lián)厄洛替尼制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 1)以化合物I為原料，與氯乙基甲基醚反應(yīng)得到化合物2； 2)化合物2與鹽酸羥胺反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到化合物3； 3)化合物3硝化得到化合物4； 4)化合物4甲氧基水解得到化合物5； 5)化合物5與化合物30溴取代反應(yīng)得到化合物6，化合物5與化合物30的摩爾比為2 4 :1，所述化合物30中的X選自以下基團 -(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y選自O(shè)、S或N，e取2 9的整數(shù)； 或
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述化合物4的甲氧基水解采用的條件為化合物4與三氯化鋁采用摩爾比I :1 8在惰性氣體保護下加熱回流反應(yīng)，溶劑采用四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一種。
5.一種如權(quán)利要求I所述式2雙聯(lián)厄洛替尼制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 1)以化合物10為原料，與氯乙基甲基醚反應(yīng)得到化合物11； 2)化合物11與鹽酸羥胺反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到化合物12； 3)化合物12硝化得到化合物13； 4)化合物13甲氧基水解得到化合物14； 5)化合物14與化合物30溴取代反應(yīng)得到化合物15，化合物14與化合物30的摩爾比為2 4:1，所述化合物30中的X選自以下基團
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于所述化合物13的甲氧基水解采用的條件為化合物13與三氯化鋁采用摩爾比I :1 8在惰性氣體保護下加熱回流反應(yīng)，溶劑采用四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一種。
7.—種如權(quán)利要求I所述式3雙聯(lián)厄洛替尼制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟.1)以化合物I和化合物10為原料，分別與氯乙基甲基醚反應(yīng)得到化合物2和化合物.11 ;. 2)化合物2和化合物11分別與鹽酸羥胺反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到化合物3和化合物12 ； . 3)化合物3和化合物12分別硝化得到化合物4和化合物13； .4)化合物4和化合物13分別甲氧基水解得到化合物5和化合物14； . 5)化合物14與化合物30溴取代反應(yīng)得到化合物19，化合物14與化合物30的摩爾比為I :1 4 ;化合物19再與化合物5溴取代反應(yīng)得到化合物20 ;所述化合物30中的X選自以下基團 -(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y選自O(shè)、S或N，e取2 9的整數(shù)；或
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于所述化合物4和化合物13的甲氧基水解采用的條件為化合物4或化合物13與三氯化鋁采用摩爾比I :1 8在惰性氣體保護下加熱回流反應(yīng)，溶劑采用四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求3或5或7所述制備方法，其特征在于所述化合物30為Br—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2— Br。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙聯(lián)厄洛替尼化合物，利用X基團將兩個厄洛替尼分子雙聯(lián)，具體包括三種雙聯(lián)方式。X基團采用以下基團-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y選自O(shè)、S或N，e取2～9的整數(shù)；或其中Y選自O(shè)、S或N，f取1～3的整數(shù)，h取1～3的整數(shù)，m取1～3的整數(shù)，n取1～3的整數(shù)；或-(CH2)j-，其中j取3～18的整數(shù)；或其中Y選自O(shè)、S或N，f取1～3的整數(shù)，h取1～3的整數(shù)，k取3～9的整數(shù)。本發(fā)明的雙聯(lián)厄洛替尼的生物活性好于單分子的厄洛替尼的生物活性，也具有比單分子厄洛替尼更好的抗腫瘤作用。本發(fā)明的雙聯(lián)厄洛替尼為新型抗腫瘤藥物提供了新的化合物，也為抗腫瘤藥物的合成開辟了一條新途徑。
文檔編號A61P35/00GK102659692SQ20121013739
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月4日
發(fā)明者吳豫生, 李敬亞, 牛成山, 鄒大鵬, 郭瑞云 申請人:鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司