專利名稱：注射用炎琥寧組合物、凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用炎琥寧組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧的化學(xué)名稱為14_脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，是穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。作用機(jī)理為抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成，臨床適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治療。它不僅某些病毒和細(xì)菌有直接的殺滅作用，而且能夠提高人體對(duì)疾病的防御和抵抗能力，治療各種由細(xì)菌和病毒對(duì)人體造成的損傷。臨床上具有副作用小、無(wú)耐藥性、療效可靠的特點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)上市的品種有注射用炎琥寧、炎琥寧氯化鈉注射劑等，涉及炎琥寧注射制劑的專利有CN101780051公開(kāi)了一種炎琥寧凍干粉針劑，是由下述原料經(jīng)凍干制成；所述原料包括炎琥寧、氯化鈉和注射用水；CN101697959公開(kāi)了一種炎琥寧氯化鈉注射劑，原料組分為炎琥寧，氯化鈉，枸
櫞酸鈉，L-半光氨酸鹽酸鹽，羥丙基-β -環(huán)糊精，注射用水。CN101270101公開(kāi)了炎琥寧制劑的一種制備方法，是將穿琥寧溶于注射用水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，加入活性炭除雜質(zhì)，微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，將濾液進(jìn)行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧；CN101057841公開(kāi)了炎琥寧凍干粉針劑，其通過(guò)下述主要原料制備獲得炎琥寧、離子緩沖對(duì)、抗氧化劑；CN100998590公開(kāi)了炎琥寧氯化鈉注射劑的制備工藝，其特征是該注射劑是在原有的炎琥寧注射劑中加入氯化鈉作為等滲劑和加入抗氧劑鹽酸半胱氨酸、枸櫞酸制成的；CN1813713公開(kāi)了溶液型炎琥寧注射劑，同時(shí)提供了不用稀釋即可能夠直接靜脈注射使用的炎琥寧輸液劑；CN1660176公開(kāi)了一種炎琥寧注射劑，該注射劑是采用炎琥寧原料的無(wú)菌水溶液，取炎琥寧原料，在無(wú)菌條件下使用無(wú)菌水溶解后，灌裝于玻璃安瓿中，滅菌，封口，燈檢，包裝，即得。 炎琥寧盡管已經(jīng)有上述已上市產(chǎn)品和專利產(chǎn)品，但是在這些注射制劑中常會(huì)含有較多的雜質(zhì)，影響了藥物的安全性。炎琥寧氯化鈉注射劑避免了藥物使用配制過(guò)程中引起的二次污染，但是目前炎琥寧氯化鈉注射劑經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)不符合規(guī)定(> 5% )，因此國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在《關(guān)于開(kāi)展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知》中將其列為高風(fēng)險(xiǎn)品種。這嚴(yán)重限制了炎琥寧作為一種優(yōu)秀藥物的使用，因此必須盡可能降低炎琥寧在制備、儲(chǔ)藏和使用期間的雜質(zhì)水平，提高藥物制劑的穩(wěn)定性。在醫(yī)療過(guò)程中迫切需要安全穩(wěn)定的炎琥寧注射劑，本發(fā)明人針對(duì)此進(jìn)行了潛心研究，并由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)炎琥寧中雜質(zhì)控制的潛心研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)由甘露醇以及賴氨酸和維生素C的組合制備時(shí)，可以很好地控制雜質(zhì)水平，從而制成臨床上使用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、可長(zhǎng)期貯存且雜質(zhì)可控的炎琥寧凍干粉針劑。本發(fā)明提供一種安全穩(wěn)定，雜質(zhì)含量可控的炎琥寧注射用組合物，其由炎琥寧70-150份，甘露醇140-220份，穩(wěn)定劑10_20份組成。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述炎琥寧注射用組合物是凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，由炎琥寧70-150份，甘露醇140-220份，穩(wěn)定劑10-20份，注射用水2500-5000份的原料制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的組合。在本發(fā)明中定義注射用水為lg/ml，因此其重量份數(shù)與體積份數(shù)在數(shù)值上等同。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易即可意識(shí)到，由于冷凍干燥操作，在制成品中將基本不含水。因此，在所述注射劑成品中其組成成分是如上所述重量份數(shù)的炎琥寧，甘露醇和穩(wěn)定劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述賴氨酸和維生素C的組合優(yōu)選地是重量比為I :2-1:5的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述炎琥寧凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，由炎琥寧80份，甘露醇160份,穩(wěn)定劑12份,注射用水3000份的原料制成,其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的重量比為I : 3的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述炎琥寧凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，由炎琥寧100份，甘露醇150份，穩(wěn)定劑15份，注射用水4000份的原料制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的重量比為I:4的組合。本發(fā)明還提供所述炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，包括在無(wú)菌操作室內(nèi)按處方量精確稱取甘露醇，加處方量80%的注射用水，微熱(40-60°C)使之完全溶解，冷卻至室溫，加入處方量的炎琥寧和穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解；用無(wú)菌G6垂熔玻璃濾器過(guò)濾至稀配罐；補(bǔ)加滅菌用水至足量，取樣測(cè)含量和PH值，用經(jīng)滅菌的O. 22 μ m微孔濾膜精濾，分裝，冷凍干燥20-40小時(shí)后,壓蓋,包裝,全檢。本發(fā)明還提供所述炎琥寧凍干粉針劑在制備治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的炎琥寧凍干粉針劑及其制備方法，很好地解決了現(xiàn)有炎琥寧凍干粉針劑雜質(zhì)含量過(guò)多，不可控而導(dǎo)致的注射劑安全性問(wèn)題，提供了臨床上使用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、可長(zhǎng)期貯存且雜質(zhì)可控的炎琥寧凍干粉針劑。下面的實(shí)施例提供了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體的解釋和說(shuō)明，但是本發(fā)明并不僅限于此。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例I炎琥寧凍干粉針劑由炎琥寧80g，甘露醇160g，穩(wěn)定劑12g，注射用水3000ml制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸3g，維生素C9g。制備方法為在無(wú)菌操作室內(nèi)按處方量精確稱取甘露醇，加處方量80%的注射用水，微熱(50°C)使之完全溶解，冷卻至室溫，加入處方量的炎琥寧和穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解；用無(wú)菌G6垂熔玻璃濾器過(guò)濾至稀配罐；補(bǔ)加滅菌用水至足量，取樣測(cè)含量和PH值，用經(jīng)滅菌的O. 22 μ m微孔濾膜精濾，分裝，冷凍干燥約30小時(shí)后,壓蓋,包裝,全檢,其為每瓶80mg規(guī)格。實(shí)施例2 炎琥寧凍干粉針劑由炎琥寧100g，甘露醇150g，穩(wěn)定劑15g，注射用水4000ml制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸3g，維生素C12g。制備方法為在無(wú)菌操作室內(nèi)按處方量精確稱取甘露醇，加處方量80%的注射用水，微熱(52°C)使之完全溶解，冷卻至室溫，加入處方量的炎琥寧和穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解；用無(wú)菌G6垂熔玻璃濾器過(guò)濾至稀配罐；補(bǔ)加滅菌用水至足量，取樣測(cè)含量和PH值，用經(jīng)滅菌的O. 22 μ m微孔濾膜精濾，分裝，冷凍干燥約35小時(shí)后,壓蓋,包裝,全檢,其為每瓶200mg規(guī)格。實(shí)施例3炎琥寧凍干粉針劑由炎琥寧70g，甘露醇150g，穩(wěn)定劑13g，注射用水26000ml制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸2g，維生素Cllg。制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例4炎琥寧凍干粉針劑由炎琥寧130g，甘露醇180g，穩(wěn)定劑18g，注射用水5000ml制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸6g,維生素C12g。制備方法同實(shí)施例2。實(shí)施例5 :穩(wěn)定性和安全性試驗(yàn)注射用炎琥寧(規(guī)格80mg)加速試驗(yàn)結(jié)果
I時(shí)I外觀性狀酸堿I干燥I澄清I有~關(guān)熱原檢I無(wú)菌炎琥守批號(hào)間度失重度與物質(zhì)查檢查含量
權(quán)利要求
1.一種炎琥寧注射用組合物，由炎琥寧70-150份，甘露醇140-220份，穩(wěn)定劑10-20份組成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的組合。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述組合物是凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，由炎琥寧70-150份，甘露醇140-220份，穩(wěn)定劑10-20份，注射用水2500-5000份的原料制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的組合。
3.權(quán)利要求1-2所述的組合物，其中所述賴氨酸和維生素C的組合是重量比為1:2-1:5的組合。
4.權(quán)利要求1-3所述的組合物，其中所述炎琥寧凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，由炎琥寧80份，甘露醇160份，穩(wěn)定劑12份，注射用水3000份的原料制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的重量比為I : 3的組合。
5.權(quán)利要求1-4所述的組合物，其中所述炎琥寧凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，由炎琥寧100份，甘露醇150份，穩(wěn)定劑15份，注射用水4000份的原料制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的重量比為I : 4的組合。
6.權(quán)利要求1-5所述的組合物的制備方法，包括在無(wú)菌操作室內(nèi)按處方量精確稱取甘露醇，加處方量80%的注射用水，微熱(40-60°C)使之完全溶解，冷卻至室溫，加入處方量的炎琥寧和穩(wěn)定劑，攪拌至完全溶解；用無(wú)菌G6垂熔玻璃濾器過(guò)濾至稀配罐；補(bǔ)加滅菌用水至足量，取樣測(cè)含量和PH值，用經(jīng)滅菌的O. 22 μ m微孔濾膜精濾，分裝，冷凍干燥20-40小時(shí)后，壓蓋，包裝，全檢。
7.權(quán)利要求1-6所述的炎琥寧注射用組合物在制備治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種安全穩(wěn)定，雜質(zhì)含量可控的炎琥寧組合物，其為凍干粉針劑，由炎琥寧，甘露醇，穩(wěn)定劑，注射用水制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的組合。本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針劑很好地控制了雜質(zhì)量，在臨床上使用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、可長(zhǎng)期貯存的炎琥寧凍干粉針劑。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102614136SQ20121011330
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月18日
發(fā)明者寧輝 申請(qǐng)人:寧輝