專利名稱：一種17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫_9_去氫穿心蓮內(nèi)酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物及其制備藥物用途。
背景技術(shù)：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化學(xué)成分和藥理實(shí)驗(yàn)表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內(nèi)酯為代表的二萜類化合物為主[國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中華本草 第7冊(cè).上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999:439]，穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)為:
權(quán)利要求
1.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物， 其中所述17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)的結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的該組合物是由下列重量配比制成的:17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)14% 57 %、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)13% 58%、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-硫酸酯鈉(或鉀)14% 52%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物 ，其中所述的該組合物是由下列重量配比制成的:17-氧-9-去氧穿心蓮內(nèi)酷-3-硫酸酷納(或鐘)19% 51%、17-氧-9-去氧穿心蓮內(nèi)酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)17% 50%、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-硫酸酯鈉(或鉀)19% 46%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的該組合物是由下列重量配比制成的:17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)24% 46%、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)23% 45%、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-硫酸酯鈉(或鉀)24% 40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的該組合物是由下列重量配比制成的:17-氫-9-去氧穿心蓮內(nèi)酷-3-硫酸酷納(或鐘)29 % ~ 40 % > 17-氫-9-去氧穿心蓮內(nèi)酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)28% 37%、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-硫酸酯鈉(或鉀)29% 35%。
6.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物制劑，該制劑以權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的組合物為主要活性成分。
7.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)組合物的制備方法，其中所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)是通過對(duì)穿心蓮內(nèi)酯磺化而獲得的，制備方法如下: [1]在反應(yīng)釜中加入溶劑，加入穿心蓮內(nèi)酯使其溶解，再加入磺化劑進(jìn)行磺化反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜溫度在3.5 38.50C，磺化反應(yīng)0.5 27.5小時(shí)； [2]穿心蓮內(nèi)酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當(dāng)采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時(shí)，加入速度控制在1.35ml 4.9ml/min/lg穿心蓮內(nèi)酯，當(dāng)采用通入氣體的方式加入磺化劑時(shí)，通入速度控制在0.012升 0.26升/min/lg穿心蓮內(nèi)酯，橫化反應(yīng)后得17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、或17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、或17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的反應(yīng)物與未反應(yīng)物的混合物； [3]混合物經(jīng)溶劑萃取、結(jié)晶；或者 混合物至飽和鹽溶液中、結(jié)晶；或者 混合物用堿溶液調(diào)PH值至7，經(jīng)大孔吸附樹脂、ODS或S^hadex LH-20柱層析分離，以水:乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結(jié)晶；或者 混合物先后經(jīng)過前述兩種或兩種以上步驟共同處理； [4]將所述17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)按比例混合、研磨、混合均勻后得所述組合物。
8.權(quán)利要求7的制備方法，在反應(yīng)釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，Ig穿心蓮內(nèi)酯用3g 12g所述溶劑溶解,優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯用4g 9g所述溶劑溶解。
9.權(quán)利要求7或8的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80% 20%、冰醋酸20% 80%，優(yōu)選的，其中醋酐62%、冰醋酸38%。
10.權(quán)利要求7的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，Ig穿心蓮內(nèi)酯用Ig IOg濃硫酸冰醋酸進(jìn)行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:濃硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯用1.5g 5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1:1。
11.權(quán)利要求7的制備方法，所述磺化劑采用三氧化硫，Ig穿心蓮內(nèi)酯通入0.2升 5升體積濃度為1% 3%的三氧化硫進(jìn)行磺化,優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯通入0.3升 3升體積濃度為1.5% 2.5%的三氧化硫進(jìn)行磺化。
12.權(quán)利要求7的制備方法,所述磺化劑采用氯磺酸,Ig穿心蓮內(nèi)酯用0.2g 5g氯磺酸進(jìn)行磺化，優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯用0.3g 3.5g氯磺酸進(jìn)行磺化。
13.權(quán)利要求7的制備方法，所述飽和鹽溶液采用氯化鈉或氯化鉀飽和溶液，所述堿溶液采用5% 50%的氫氧化鈉或氫氧化鉀。
14.權(quán)利要求7 12任一項(xiàng)的制備方法，其中所述的反應(yīng)釜溫度在10 25°C，所述的磺化反應(yīng)時(shí)間應(yīng)控制在I 2小時(shí)。
15.權(quán)利要求7的制備方法，其中所述的磺化劑為濃硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用緩緩滴加、噴霧的方式加入，加入速度控制在1.5ml 3.5ml/min/lg穿心蓮內(nèi)酯。
16.權(quán)利要求7的制備方法，其中所述的磺化劑為三氧化硫，且采用通入氣體的方式加入，通入速度控制在0.02升 0.15升/min/lg穿心蓮內(nèi)酯。
17.權(quán)利要求7 12任一項(xiàng)的制備方法，其中所述梯度洗脫中，水的比例為80 20%，乙醇或甲醇的比例為20 80%。
18.權(quán)利要求1的組合物的測(cè)定方法，采用高效液相色譜法測(cè)定17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3_硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)，測(cè)定條件如下: 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑； 檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm ； 柱溫為25 °C ；理論板數(shù)按17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)計(jì)算不低于10000 ； 對(duì)照品溶液的制備將所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、.17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)通過純度檢查及含量標(biāo)化制成對(duì)照品，并在五氧化二磷真空干燥器中干燥，精密稱定適量，加水制成所需濃度的溶液，即得； 供試品溶液的制備精密稱取樣品5mg，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得；洗脫以乙腈為流動(dòng)相A，以磷酸二氫鉀緩沖液為流動(dòng)相B，所述磷酸二氫鉀緩沖液為每IOOOml水中加入磷酸二氫鉀1.361g與庚烷-1-磺酸鈉1.0g，按下述條件進(jìn)行梯度洗脫，運(yùn)行70分鐘； O 10分鐘時(shí)，乙腈比例為8.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例為92.0% ； 10 60分鐘時(shí)，乙腈比例由8.0 %上升至35.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例由92.0%下降至65.0 % ； 60 62分鐘時(shí)，乙腈比例由35.0%上升至70.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例由65.0%下降至30.0% ; 62 70分鐘時(shí)，保持乙腈:磷酸二氫鉀緩沖液以70.0%: 30.0%比例洗脫； 在上述條件下，17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)在保留時(shí)間約28分鐘、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)在保留時(shí)間約30分鐘、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)在保留時(shí)間約5分鐘各有一色譜峰， 測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
19.權(quán)利要求1 5所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物用于制備解熱的藥物的用途。
20.如權(quán)利要求19的用途，所述組合物對(duì)內(nèi)毒素致熱的解熱作用。
21.如權(quán)利要求19的用途，所述組合物對(duì)干酵母致熱的解熱作用。
22.權(quán)利要求1 5所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物用于制備抗炎的藥物的用途。
23.如權(quán)利要求22的用途，所述組合物對(duì)敗血癥的藥物作用。
24.如權(quán)利要求22的用途，所述組合物對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的的抗炎作用。
25.如權(quán)利要求22的用途，所述組合物對(duì)角叉菜膠所致大鼠足腫脹的抗炎作用。
26.權(quán)利要求1 5所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)組合物用于制備抗病毒的藥物的用途。
27.如權(quán)利要求26的用途，所述組合物用于抑制神經(jīng)氨酸酶。
28.如權(quán)利要求26的用途，所述組合物用于抑制流感病毒。
29.如權(quán)利要求26的用途，所述組合物用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物，公開了該組合物的組成，組成物的制備方法、分析方法，該組合物可用于制備解熱、抗炎、抗病毒的藥物途；使用上述組合物制成藥學(xué)上可以接受的劑型。
文檔編號(hào)A61P31/04GK103145659SQ20121010926
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者謝寧, 唐春山, 呂武清, 楊小玲, 劉地發(fā), 李志勇, 程帆 申請(qǐng)人:江西青峰藥業(yè)有限公司