專利名稱：一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種白藜蘆醇衍生物，具體地說是一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
白藜蘆醇(Resveratrol，Res)是植物在惡劣環(huán)境下或遭到病原體侵害時(shí)自身分泌的一種抵御感染的抗菌素，是紅葡萄酒中發(fā)揮心血管保護(hù)作用的有效成分。大量文獻(xiàn)報(bào)道白藜蘆醇可預(yù)防和緩解多種疾病，包括癌癥、心血管疾病、病原微生物感染、植物雌激素調(diào)節(jié)作用、保肝、利肝以及防治老年癡呆癥、老年退行性疾病等，具有重要應(yīng)用價(jià)值。白藜蘆醇對(duì)癌癥有抑制乃至逆轉(zhuǎn)作用。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過清除小蛋白R(shí)NA還原酶的酪氨?；鶃硪种剖蠓蚀蠹?xì)胞瘤細(xì)胞P815和人髓性白血病細(xì)胞K562中RNA還原酶的活性。白藜蘆醇不但能夠抑制DNA聚合酶，還可以從根本上降低DNA的合成能力，從而抑制細(xì)胞增殖。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子P (TGF-P)是一個(gè)多效的細(xì)胞因子，Suenaga等在體外對(duì)人肺腺癌細(xì)胞(A549)的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平增強(qiáng)TGF-P基因的表達(dá)；還可以誘導(dǎo)P53和Bax的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKt或磷酸肌醇磷脂依賴的激酶-I活性，從而降低表皮生長(zhǎng)因子DNA的合成。也有報(bào)道稱白藜蘆醇通過N0-2cGMP活性途徑誘導(dǎo)血管緊張素II，抑制了心臟成纖維細(xì)胞增生；另外，它也可以通過活化內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)、雌激素受體a和雌激素受體P、激活P38MAP激酶、神經(jīng)酰胺等途徑促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。然而由于白藜蘆醇的光敏性和代謝不穩(wěn)定，使得白藜蘆醇本身不能被用作抗癌藥物。因此，要想將其用作抗癌藥物，需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。研究表明，白藜蘆醇的二苯乙烯骨架是必不可少的，所以只需在其苯環(huán)上引入其他藥效官能團(tuán)。白藜蘆醇類衍生物作為醫(yī)藥的前景十分值得關(guān)注。國(guó)內(nèi)外研究廣泛，力求尋找出具有良好抗癌活性的類似物。因此，對(duì)其類似物進(jìn)行深入研究具有一定的理論和實(shí)際價(jià)值，尤其是在合成系列新型白藜蘆醇類衍生物的基礎(chǔ)上對(duì)它們的生物活性進(jìn)行系統(tǒng)的研究具有十分重要的意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途，所要解決的技術(shù)問題是在白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)上引入藥效官能團(tuán)從而增強(qiáng)其抗癌活性。本發(fā)明遴選出丙烯酰胺類化合物將其引入到白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)上。
本發(fā)明解決技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案本發(fā)明白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由以下通式(I)表示
權(quán)利要求
1.一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由以下通式(I)表示
2.—種權(quán)利要求I所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于按以下步驟操作 a、將白藜蘆醇加入乙腈中，隨后滴加DMF至溶液變澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室溫反應(yīng)30-50min，然后升溫至50-60°C繼續(xù)反應(yīng)2_4h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過濾、干燥、柱層析后得中間體I ;所述白藜蘆醇和三氯氧磷的摩爾比為I : I. 5，乙腈的用量為每毫摩爾白藜蘆醇4-5mL乙腈； b、將步驟a制備的中間體I和無水碳酸鉀溶于丙酮中，隨后加入碘甲烷，70°C回流反應(yīng)10-14h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過濾、干燥、柱層析后得中間體II ;所述中間體I、無水碳酸鉀和碘甲烷之間的摩爾比為I : 3 4 ;丙酮的用量為每毫摩爾無水碳酸鉀用4-5mL丙酮； C、將步驟b制備的中間體II與丙二酸溶于吡啶中，隨后加入哌啶，加熱至85-95°C反應(yīng)10-14h，反應(yīng)結(jié)束后加入鹽酸溶液調(diào)pH值2-3，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、柱層析后得中間體III;所述中間體II與丙二酸的摩爾比為I : 3;吡啶的用量為每毫摩爾丙二酸用4-5mL，哌啶的用量為每毫摩爾丙二酸用0. 033-0. 034mL ； d、將步驟c制備的中間體III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和H0BT，混合均勻后加入取代胺，于90-10(TC反應(yīng)l_3h，反應(yīng)結(jié)束后加水并收集有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、柱層析后得目標(biāo)產(chǎn)物；所述中間體III、EDCI、HOBT和取代胺的摩爾比為I : 1.2 : 1.2 : I. 2 ;二氯甲烷的用量為每毫摩爾取代胺用4-5mL ; 所述取代胺的通式為 R1R2NH ;其中 R1 選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、_(CH2) 3CH3、-CH2OKCH3) 2、- (CH2) 4CH3、- (CH2) 5CH3、-CH2CH = CH2、- (CH2) 7CH3、- (CH2) 2C1、- (CH2) 3C1、-C e CH、-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH2CH3、環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基呋喃取代基、3-嗎啉丙基或 3，4，5-三甲氧基苯基；R2 選自-H、-CH3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、- (CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、-(CH2) 4CH3、- (CH2) 5CH3 或-CH2CH = CH2。
3.—種權(quán)利要求I所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的用途，其特征在于在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
4.一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由以下通式(2)表示
5.一種權(quán)利要求4所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于按以下步驟操作 a、將白藜蘆醇加入乙腈中，隨后滴加DMF至溶液變澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室溫反應(yīng)30-50min，然后升溫至50-60°C繼續(xù)反應(yīng)2_4h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過濾、干燥、柱層析后得中間體I ;所述白藜蘆醇和三氯氧磷的摩爾比為I : I. 5，乙腈的用量為每毫摩爾白藜蘆醇4-5mL乙腈； b、將步驟a制備的中間體I和無水碳酸鉀溶于丙酮中，隨后加入碘甲烷，70°C回流反應(yīng)10-14h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過濾、干燥、柱層析后得中間體II ;所述中間體I、無水碳酸鉀和碘甲烷之間的摩爾比為I : 3 4 ;丙酮的用量為每毫摩爾無水碳酸鉀用4-5mL丙酮； C、將步驟b制備的中間體II與丙二酸溶于吡啶中，隨后加入哌啶，加熱至85-95°C反應(yīng)10-14h，反應(yīng)結(jié)束后加入鹽酸溶液調(diào)pH值2-3，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、柱層析后得中間體III;所述中間體II與丙二酸的摩爾比為I : 3;吡啶的用量為每毫摩爾丙二酸用4-5mL，哌啶的用量為每毫摩爾丙二酸用0. 033-0. 034mL ； d、將步驟c制備的中間體III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和H0BT，混合均勻后加入取代胺，于90-10(TC反應(yīng)l_3h，反應(yīng)結(jié)束后加水并收集有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、柱層析后得目標(biāo)產(chǎn)物；所述中間體III、EDCI、H0BT和取代胺的摩爾比為I: 1.2 : 1.2 : I. 2 ;二氯甲烷的用量為每毫摩爾取代胺用4-5mL ; 所述取代胺選自哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌唆、4-甲基哌啶、3，5-二甲基哌啶、2-乙基哌啶、4-氯哌啶、4-苯基哌啶、4-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或吡咯。
6.一種權(quán)利要求4所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的用途，其特征在于在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途，其結(jié)構(gòu)有如下通式(1)和通式(2)表示本發(fā)明白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)、人體肺癌細(xì)胞株(A549)和人體皮膚黑色素瘤細(xì)胞株(B16-F10)有明顯的抑制生長(zhǎng)作用，因此可以用于制備抗腫瘤的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/40GK102617391SQ20121010770
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月13日
發(fā)明者姚日生, 李緒奇, 管秋香, 鄧勝松, 阮班鋒 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)